重新检查与败血症相关的受体可以解决其结合相互作用的矛盾

在作为第一个分离的细胞受体和鉴定的哺乳动物凝集素而臭名昭著之后，Ashwell-Morell受体在我们体内的功能让科学家们困惑了30多年。

2008年，圣地亚哥的科学家们通过鉴定这种具有里程碑意义的肝细胞受体在败血症中的作用，为其提供了新的线索。这些实验表明，Ashwell-Morell受体的结合伴侣（称为配体）在决定败血症宿主存活率方面调节了凝血。“它是许多功能的重要受体，包括控制炎症和凝血，”Sanford Burnham Prebys教授Jamey Marth博士说。“在败血症期间，它是一个关键角色，败血症每年导致的死亡人数超过癌症。我们对该受体的研究给我留下了深刻印象，即没有比改变清除率更快的方法来改变血液中成分的水平和功能。”

然而，随着研究人员继续研究Ashwell-Morell受体，关于该受体在血液中配体的特征，出现了相互矛盾的报告。为了更好地了解受体如何维持血液中蛋白质和成分的正常水平，他们需要知道哪些配体是相关的。已发表研究中不一致的结果使这一点更具挑战性。Marth、他在Sanford Burnham Prebys的团队以及哥本哈根大学和莱顿大学医学中心的同事在《美国国家科学院院刊》上发表了他们的发现，目的是确定生理Ashwell-Morell受体配体的组成和拓扑结构。他们的发现将有助于揭示受体仍然隐藏的秘密。

Marth认识到技术限制导致了该领域的不一致发现，因此他的团队在最近发表的研究中采用了一种新方法。为了克服这些技术障碍，研究人员使用了一种名为糖工程的创新技术。

糖链，称为聚糖，被发现可以修饰大多数分泌的蛋白质，除了受体配体外，还可以发挥许多作用。科学家们编辑了控制聚糖形成的细胞基因，以诱导它们在不同的蛋白质糖型上产生近乎均匀和离散的聚糖结构。

这些糖型在肠碱性磷酸酶（IAP）上的生产和研究，一种已知的Ashwell-Morell受体配体，使一切变得不同。这使得Marth和他的团队能够阐明每种聚糖连接对与Ashwell-Morell受体结合的影响。

该研究的资深通讯作者Marth说：“如果没有设计接近均质的蛋白质糖型的能力，就不可能正确地进行这项实验并得出明确的结论。”。

研究小组的结果与IAP糖型上缺乏Ashwell-Morell受体配体一致，IAP的糖型具有两个触角的聚糖链，称为双触角。这严重限制了受体潜在的配体库，因为血液中循环的大多数蛋白质都被双天线聚糖链修饰。然而，IAP是一种配体。

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“我们发现，当IAP二聚化时，两个双触角糖链结构会非常接近，从而模仿Ashwell-Morell受体结合所需的多价三价和四价触角聚糖结构，”Marth实验室的博士后助理、该研究的第一作者John Hintze博士说。

“通过蛋白质折叠和寡聚组装，更常见的双触角糖链可以重叠以产生可行的配体，这解释了Ashwell-Morell受体如何结合和清除血浆中三分之一以上的蛋白质。”

除了研究这些不同糖链修饰的影响外，Marth和他的合作者还澄清了关于唾液酸化的相互矛盾的发现，唾液酸化是一种当唾液酸添加到聚糖链末端时发生的修饰。Marth说：“在过去的10年或更长时间里，有多项研究表明Ashwell-Morell受体可以检测和清除具有特定唾液酸化结构的配体，但这与其他已发表的结果不一致。”。Marth的团队发现，只有去除唾液酸修饰，受体才能结合IAP，并对之前不同的结果提出了各种解释。

Marth打算继续研究Ashwell-Morell受体和其他类似的细胞受体，以了解更多关于它们如何调查血液和控制血液蛋白质组的信息。Marth说：“重要的是要加深我们对控制血液蛋白质在循环中的正常丰度和功能的理解。”。“偏离正常状态是医生用来检测和预测疾病的诊断标准之一。”