灵活的蛋白质结构域如何连接基因转录和RNA加工

在《细胞报告》发表的一项新研究中，弗莱堡大学的研究人员揭示了无序的蛋白质片段如何帮助连接基因表达的两个关键步骤：基因的读取和RNA产物的编辑。

所讨论的蛋白质TAF2是一般转录因子TFIID的一部分。TAF2内的一个特定的、所谓的内在无序区（IDR）被证明是一个内置的定位信号，它将蛋白质引导到细胞核内的不同区域。

该研究强调，像TAF2的IDR这样的柔性蛋白质区域不仅可以塑造分子过程的空间组织，还可以通过靶向定位核斑点来充当特定功能的关键调节因子，这一机制也可能与疾病相关过程有关。

在弗莱堡大学实验与临床药理学与毒理学研究所和综合生物信号研究中心卓越集群的通讯作者兼博士后研究员Tanja Bhuiyan博士的带领下，这项研究揭示了许多核蛋白中常见的一种蛋白质结构域的新调控作用，但到目前为止，人们对其了解甚少。

TAF2中的IDR将蛋白质从参与转录启动的活性基因启动子引导到核斑点，核斑点是浓缩RNA加工因子的液体状隔室。通过结合先进的成像、全基因组测序分析和蛋白质组学，该团队表明TAF2可以在不同的核位点之间动态移动，根据其位置发挥不同的作用。

“我们发现TAF2不仅作为经典TFIID复合体的一部分在基因启动子上起作用，”Tanja Bhuiyan解释道。“相反，这个灵活的区域允许它在不同的核区室之间移动，使其能够与RNA加工机制相互作用，并帮助塑造基因信息的最终确定方式。”

研究人员表明，核TAF2存在于三个功能池中：在启动子处的规范TFIID内；在具有剪接因子SRRM2的非正则复合物中；并集中在核斑点中。当去除IDR时，TAF2未能定位到核斑点，并在基因启动子处积累得更为强烈。令人惊讶的是，这种转变并没有显著改变全球基因活性，但它改变了某些RNA转录物的加工方式——这是一种称为选择性剪接的机制，使细胞能够从单个基因产生不同的蛋白质。

“这表明TAF2的空间路由不会以二元方式打开或关闭基因，”该研究的最后一位作者、弗莱堡大学实验与临床药理学与毒理学研究所和CIBSS（综合生物信号研究中心）的组长Sebastian Arnold教授解释道。“它在RNA水平上调节信息的处理方式，这是一种更微妙但潜在的强大的基因调控形式。”

这些见解有助于人们更好地理解细胞如何在空间和时间上协调复杂的分子过程。许多调控途径不是完全通过线性信号级联发挥作用，而是依赖于动态的空间划分和分子灵活性。

该研究还强调了内在无序蛋白质区域（IDR）的重要性。这些灵活的序列曾经被认为结构模糊，现在被认为是生物分子凝聚物形成和功能特异性调节的关键因素。TAF2的IDR包括一段保守的组氨酸和赖氨酸，支持通过相分离进行斑点靶向可能代表核基因调控中更广泛原理的观点。

虽然目前的研究没有直接解决疾病机制，但TAF2影响的几种选择性剪接事件影响了参与神经发育和膜转运的基因。这些发现表明，TAF2的空间动力学可能具有更广泛的生物学相关性。未来的研究可能会探索这种调节机制是否在细胞身份、应激反应或病理状况中发挥作用。p