When DNA breaks inside the cell, it can spell disaster, especially if the damage occurs in areas of the genome that are difficult to repair. Now, scientists Irene Chiolo and Chiara Merigliano at the USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences have
当DNA在细胞内断裂时，它可能会带来灾难，特别是如果损伤发生在基因组中难以修复的区域。现在，南加州大学多恩西菲文理学院的科学家Irene Chiolo和Chiara Merigliano发现，一种名为Nup98的蛋白质发挥了另一个令人惊讶的作用：指导细胞最精细的修复，降低可能导致癌症的基因错误的风险。Nup98长期以来以帮助分子进出细胞核而闻名。他们的发现发表在《分子细胞》上。
在美国国立卫生研究院、国家科学基金会和美国癌症协会的支持下，研究人员发现Nup98在细胞核深处形成水滴状结构。这些“冷凝物”在称为异染色质的区域中充当DNA断裂链周围的保护泡，在这些区域中，遗传物质被紧密地包装在一起，进行精确的修复尤其具有挑战性。
异染色质——Chiolo研究的主要焦点——充满了重复的DNA序列，使细胞很容易将一段序列与另一段序列混淆。Nup98的液滴有助于将受损部分从密集区域中取出，并创造一个更安全的空间，在那里可以准确修复，从而减少可能导致癌症的基因混合的机会。
研究人员还发现，Nup98有助于动员紧密堆积的异染色质中的受损部位，因此它可以到达细胞核的不同部位，在那里修复更安全。
协调修复团队在DNA修复方面，时间就是一切，Nup98最重要的作用之一是知道何时说“还没有”。
蛋白质的液滴状冷凝物充当受损DNA周围的临时屏障，阻止某些修复蛋白质，如果它们过早到达，可能会造成麻烦。其中一种名为Rad51的蛋白质，如果在过程中过早参与，可能会意外地将错误的DNA片段缝合在一起。Chiolo说：“Nup98液滴使Rad51远离，直到其他机制完成了排列正确碎片的工作。”。“只有当受损的异染色质进入不同的核空间时，Rad51才能安全地完成修复。”
通过协调这一精心准备的过程，Nup98帮助细胞避免危险的基因重排——这是维持基因组稳定和减缓癌症和衰老过程的关键部分。
对癌症和治疗的影响尽管研究人员研究了果蝇的细胞，但获得的见解有助于解释类似的DNA修复机制在人类中的作用。果蝇的许多DNA修复机制在物种间是共享的，这使它们成为理解基因组稳定性的强大模型。Nup98的发现可能会对现实世界产生影响，特别是对于急性髓系白血病等疾病，已知Nup98突变在其中起作用。通过阐明Nup98如何引导DNA修复，科学家们希望揭示其突变如此危险的原因，以及如何利用突变在靶向治疗中破坏癌症细胞。
梅里利亚诺说：“最终，我们还可以通过特异性破坏携带突变的细胞或通过灭活突变蛋白的有害功能，将导致癌症，特别是急性髓细胞白血病的Nup98突变转变为治疗靶点。”。
该团队还发现了增强或模仿Nup98保护功能的长期治疗潜力，降低了基因组不稳定的风险，这不仅是癌症的主要因素，也是衰老和其他基因组不稳定疾病的主要因素。
这项研究是由来自七个机构的17名科学家共同合作的国际努力。p