4倍规则——为何某些人的DNA比他人更不稳定

扩展的DNA重复序列是导致60多种遗传性疾病的原因。当重复的基因序列长度超过正常限度并干扰健康的细胞功能时，这些疾病就会发生。例如亨廷顿病、强直性肌营养不良症以及某些形式的肌萎缩侧索硬化症。

尽管大多数人携带的DNA重复序列会随着生命进程缓慢扩展，但科学家们此前并未利用大型生物库数据集来研究这种不稳定性有多普遍，或者哪些基因控制着它。这项研究表明，重复扩展现象远比此前认为的更为常见。研究还识别出数十个参与调控这一过程的基因，这为开发能够减缓疾病进展的治疗方法创造了新的机会。

研究人员如何研究近百万个基因组

这个研究团队包括来自加州大学洛杉矶分校、布罗德研究所以及哈佛医学院的科学家，他们分析了来自英国生物银行490,416名参与者和"我们所有人"研究计划414,830名参与者的全基因组测序数据。为了进行分析，他们开发了新的计算方法，能够利用标准测序数据来测量DNA重复序列的长度和不稳定性。

利用这些工具，该团队检查了人类基因组中356,131个可变重复位点。他们追踪了血细胞中重复序列长度如何随年龄变化，并识别出影响扩展速度的遗传性基因变异。研究人员还寻找了重复扩展与数千种疾病结果之间的关联，以揭示此前未知的与人类疾病的联系。

关于DNA重复不稳定性的关键发现

研究发现，血细胞中常见的DNA重复序列会随着人们年龄增长而持续扩展。研究人员在基因组中识别出29个区域，其中遗传性基因变异改变了重复扩展速率，在具有最高和最低遗传风险评分的个体之间，差异高达四倍。

一个令人惊讶的结果是，相同的DNA修复基因并不表现一致。有助于稳定某些重复序列的基因变异，却使其他重复序列更不稳定。研究人员还识别出一种新发现的涉及GLS基因的重复扩展疾病。该基因的扩展（发生在大约0.03%的人群中）与严重肾脏疾病风险增加14倍以及肝脏疾病风险增加3倍相关。

研究结果对未来研究的意义

研究结果表明，测量血液中的DNA重复扩展可以作为一种有用的生物标志物，用于评估未来旨在减缓如亨廷顿病等疾病中重复序列增长的治疗方法。为本研究开发的计算工具现在可以应用于其他大型生物库数据集，以识别更多不稳定的DNA重复序列和相关疾病风险。

研究人员指出，需要进一步的机制研究来理解为什么相同的基因调节因子对不同重复序列会产生相反的影响。这些工作将聚焦于DNA修复过程在不同细胞类型和遗传背景下的差异。与GLS重复扩展相关的肾脏和肝脏疾病的发现也提示，可能还有更多此前未被认识的重复扩展疾病隐藏于现有的遗传数据之中。

专家对研究结果的看法

"我们发现，大多数人类基因组都含有随着我们年龄增长而扩展的重复序列元素，"该研究的主要作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院人类遗传学和计算医学系助理教授Margaux L. A. Hujoel博士说。"这种扩展受到强烈的遗传控制，一些个体的重复序列扩展速度比其他人快四倍，这指出了治疗干预的机会。这些天然存在的遗传调节因子向我们展示了可以靶向哪些分子通路来减缓疾病中的重复扩展。"

Margaux L. A. Hujoel（加州大学洛杉矶分校及布莱根妇女医院/哈佛医学院），Robert E. Handsaker（布罗德研究所及哈佛医学院），David Tang（布莱根妇女医院/哈佛医学院），Nolan Kamitaki（布莱根妇女医院/哈佛医学院），Ronen E. Mukamel（布莱根妇女医院/哈佛医学院），Simone Rubinacci（布莱根妇女医院/哈佛医学院及芬兰分子医学研究所），Pier Francesco Palamara（牛津大学），Steven A. McCarroll（布罗德研究所及哈佛医学院），Po-Ru Loh（布莱根妇女医院/哈佛医学院及布罗德研究所）

M.L.A.H.获得美国国立卫生研究院（NIH）F32 HL160061奖学金支持；R.E.H.和S.A.M.获得美国NIH R01 HG006855基金支持；D.T.获得美国NIH T32 HG002295培训基金支持；N.K.获得美国NIH T32 HG002295培训基金及F31 DE034283奖学金支持；R.E.M.获得美国NIH K25 HL150334基金支持；S.R.获得瑞士国家科学基金会博士后流动奖学金支持；P.F.P.获得欧洲研究委员会（ERC）启动基金（编号850869）支持；P.-R.L.获得美国NIH R56 HG012698、R01 HG013110和UM1 DA058230基金以及伯勒斯威康基金职业奖项支持。"我们所有人"研究计划由NIH支持。作者声明无利益冲突。