斯坦福医学院的科学家们 unveil 了一种大胆的新型"通用"疫苗，该疫苗有朝一日或许能够预防从新冠肺炎、流感到细菌性肺炎甚至常见过敏原等各种疾病。这种鼻喷雾疫苗并非针对特定的病毒或细菌，而是强化肺部自身的免疫防御系统，使其在数月内保持高度戒备状态。在小鼠实验中，它不仅使病毒水平大幅降低、预防重症发生，甚至还阻断了过敏反应。
如今，斯坦福医学院的研究人员及其合作者报告称，他们向这一愿景迈出了重要一步。在一项新的小鼠研究中，他们开发出了一种实验性通用疫苗，能够抵御多种呼吸道病毒、细菌，甚至过敏原。该疫苗通过鼻腔给药——例如鼻喷雾——并在肺部提供广泛保护，持续数月之久。
这项于2月19日发表在《科学》杂志上的研究结果显示，接种疫苗的小鼠能够免受SARS-CoV-2和其他冠状病毒、金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌（常见的院内感染病原体）以及屋尘螨（一种常见过敏原）的侵害。据资深作者、Violetta L. Horton二世教授、微生物学与免疫学教授Bali Pulendran博士称，这种针对多种呼吸道威胁的保护水平超出了预期。
该研究的第一作者是Pulendran实验室的博士后学者张海波博士。
如果在人类身上取得类似结果，单次疫苗有可能取代针对季节性呼吸道疾病的多次年度接种，并在新型大流行病毒出现时提供快速保护。
为何当前疫苗需要更新
这种实验性疫苗的工作方式与传统疫苗截然不同。
自18世纪末爱德华·詹纳使用牛痘预防天花并引入"疫苗接种"（源自拉丁语vacca，意为牛）这一术语以来，疫苗一直依赖于一种称为抗原特异性的通用策略。简而言之，疫苗向免疫系统呈现一个可识别的病原体片段——例如SARS-CoV-2的刺突蛋白——以便身体日后能迅速识别并攻击真正的病毒。
"这是过去230年来疫苗学的范式。"Pulendran说。
挑战在于许多病原体进化迅速。当病毒改变其表面结构时，先前有效的疫苗可能会失效。这就是为什么需要更新COVID-19加强针和年度流感疫苗的原因。
"越来越清楚的是，许多病原体能够迅速变异。就像谚语中能改变斑点的豹子一样，病毒可以改变其表面的抗原。"Pulendran说。
大多数研制更广泛疫苗的努力旨在通过靶向突变频率较低的病毒成分来保护整个病毒家族，例如所有冠状病毒或所有流感毒株。而一种疫苗能够防御多种不相关病原体的想法通常被认为是不现实的。
"我们对这个想法感兴趣，因为它听起来有点离谱。"Pulendran说，"我想没有人认真考虑过这样的事情是可能的。"
激活整合免疫的新策略
这种新疫苗并非复制病毒或细菌的一部分，而是模仿感染期间免疫细胞交换的通讯信号。通过这样做，它将人体的两大防御系统——先天免疫和适应性免疫——连接成一个协调且更持久的反应。
大多数现有疫苗主要刺激适应性免疫系统，该系统产生针对特定病原体的抗体和特化T细胞，并保留记忆多年。先天免疫系统在感染后几分钟内作出反应，作用更广泛，部署诸如树突状细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等细胞来攻击感知到的威胁。然而，先天免疫通常在几天内消退。
Pulendran的团队专注于先天免疫系统的多功能性。
"先天免疫系统的非凡之处在于它能抵御多种不同的微生物。"Pulendran说。
尽管先天免疫通常短暂，但有迹象表明它有时可以持续更长时间。一个例子是卡介苗结核病疫苗，每年大约接种给1亿新生儿。研究表明它可能降低婴儿因其他感染而死亡的风险，暗示其具有广泛的交叉保护作用，尽管机制尚不清楚且结果各异。
2023年，Pulendran的研究小组阐明了这种交叉保护在小鼠中是如何起作用的。结核病疫苗触发了先天和适应性反应，但不同寻常的是，先天反应持续活跃了数月。研究人员发现，作为适应性反应一部分而被募集到肺部的T细胞正在发送信号，使先天免疫细胞保持激活状态。
"这些T细胞提供了关键信号，以维持先天免疫系统的激活，后者通常持续几天或一周，但在这种情况下，它可以持续三个月。"Pulendran说。
只要这种增强的先天活性持续存在，小鼠就能免受SARS-CoV-2和其他冠状病毒的侵害。该团队确定这些T细胞信号是细胞因子，它们激活先天免疫细胞上称为Toll样受体的病原体感知受体。
"在那篇论文中，我们推测，既然我们现在知道卡介苗是如何介导其交叉保护效应的，那么就有可能制造一种合成疫苗，也许是鼻喷雾剂，它具有正确的Toll样受体刺激物和某种抗原的组合，以使T细胞进入肺部。"Pulendran说。
"快进到两年半后，我们已经证明我们推测的在小鼠身上是可行的。"
鼻腔疫苗如何工作
这种新配方目前称为GLA-3M-052-LS+OVA，旨在复制刺激肺部先天免疫细胞的T细胞信号。它还包含一种无害抗原，即称为卵清蛋白或OVA的蛋清蛋白，它能将T细胞吸引到肺部，并有助于将增强的先天反应维持数周至数月。
在研究中，小鼠通过滴鼻方式接受疫苗。一些动物间隔一周给予多剂。接种疫苗后，每只小鼠都接触呼吸道病毒。接种三剂后，小鼠至少在三个月内免受SARS-CoV-2和其他冠状病毒的侵害。
未接种疫苗的小鼠体重严重下降——这是生病的迹象——并常常死亡。它们的肺部显示广泛的炎症和高水平的病毒。相比之下，接种疫苗的小鼠体重下降幅度小得多，全部存活，并且它们的肺部几乎不含病毒。
Pulendran将这种效应描述为"双重打击"。持续的先天反应将肺部病毒水平降低了700倍。任何绕过这第一道防线的病毒都会迅速遭遇快速的适应性反应。
"肺部免疫系统如此准备就绪、如此警觉，它能在短短三天内启动典型的适应性反应——病毒特异性T细胞和抗体——这是一个极其短暂的时间。"Pulendran说，"通常，在未接种疫苗的小鼠中，这需要两周。"
针对细菌和过敏原的保护
受到抗病毒感染结果的鼓舞，研究人员还测试了该疫苗对呼吸道细菌病原体（包括金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌）的效果。接种疫苗的小鼠也能免受这些感染约三个月。
"然后我们想，'还有什么能进入肺部？'"Pulendran说，"过敏原。"
为了验证这一想法，团队让小鼠接触屋尘螨（过敏性哮喘的常见原因）的一种蛋白质。过敏反应涉及一种称为Th2反应的免疫反应类型。未接种疫苗的小鼠产生了强烈的Th2反应，并在气道中积聚粘液。接种疫苗的小鼠显示出弱得多的Th2反应，并保持气道通畅。
"我认为我们拥有了一种针对多种呼吸道威胁的通用疫苗。"Pulendran说。
接下来是什么
下一步是人体测试，从I期安全性试验开始。如果这些结果是积极的，将进行更大规模的研究，可能包括受控的感染暴露。Pulendran估计，对于人类来说，两次鼻喷雾剂给药可能就足够了。
有了足够的资金，他认为通用呼吸道疫苗可能在五到七年内面世。这样的疫苗可以加强针对未来大流行的防御，并简化季节性疫苗接种。
"想象一下，在秋季几个月里喷一剂鼻喷雾，就能保护你免受所有呼吸道病毒的侵害，包括COVID-19、流感、呼吸道合胞病毒和普通感冒，以及细菌性肺炎和早春过敏原。"Pulendran说，"那将改变医疗实践。"
研究团队包括来自埃默里大学医学院、北卡罗来纳大学教堂山分校、犹他州立大学和亚利桑那大学的科学家。
资金来自美国国立卫生研究院（资助号AI167966）、Violetta L. Horton教授捐赠基金、Soffer基金捐赠基金和开放慈善基金会。