研究人员发现了一种此前被忽视的脑细胞死亡机制，该机制似乎在阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中起主要作用。这一发现有望带来新疗法，通过在细胞被破坏之前阻断该过程，从而减缓神经元丢失。
许多神经退行性疾病，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默病和额颞叶痴呆（FTD），其特征都是神经元内有毒蛋白的积累。随着时间的推移，这些神经细胞死亡，导致记忆丧失和其他症状。尽管科学家们早就了解了包括细胞凋亡在内的几种细胞死亡形式，但这些机制从未能完全解释这些疾病中所观察到的大规模神经元丢失。
现在，伦敦国王学院的研究人员与英国痴呆症研究所合作，并在英国阿尔茨海默病研究所的部分资助下，确定了“核凋亡”（karyoptosis）是将有毒蛋白积累与脑细胞死亡联系起来的一个潜在缺失环节。
核凋亡是指有毒蛋白在细胞内积累时引发的一系列化学反应。随着这一过程的展开，包含遗传物质的细胞核逐渐皱缩，最终破裂分解。
在阿尔茨海默病和额颞叶痴呆大脑中发现的证据
这些发现发表在《自然通讯》（Nature Communications）上，基于对从28名额颞叶痴呆或晚期阿尔茨海默病患者身上收集的3000个脑细胞的分析。研究人员利用计算算法，识别出了组织内发生的不同形式的细胞死亡。
他们发现，在阿尔茨海默病患者的额叶皮层细胞中，有35%出现了核凋亡迹象，相比之下，健康老年人的细胞中这一比例仅为15%。
“这项研究是国王学院十年探索的结晶，从我们最初在一种相对罕见的疾病中发现核凋亡，到发现它是影响数百万人的痴呆症的一个共同特征。”
痴呆症治疗的潜在新靶点
研究人员还发现了一条似乎控制着核凋亡的关键分子通路。他们发现，强迫神经元内的蛋白质聚集在一起（这是许多神经退行性疾病的标志），可以触发这种破坏性过程。
根据这项研究，有毒蛋白的积累破坏了细胞核外膜的稳定性，导致其皱缩并最终解体。
随后，研究团队研究了被称为激酶的蛋白质，它们在该通路中起着分子开关的作用。在使用大鼠神经元进行的实验室实验中，阻断这些开关减少了与核凋亡相关的标志物。特别是，激酶p38 MAP激酶与蛋白质LaminB1之间的相互作用，成为减缓或阻止细胞核分解的一个有前景的靶点。
研究人员认为，这一通路最终可能催生减少痴呆症患者脑细胞丢失的疗法。他们的下一个目标是开发能够选择性靶向人类体内p38 MAP激酶与LaminB1相互作用的方法。
伦敦国王学院精神病学、心理学与神经科学研究所功能基因组学高级讲师Manolis Fanto博士表示：“通过特异性靶向p38 MAP激酶与LaminB1之间的相互作用，我们或许能够减缓细胞死亡的过程，为针对特定神经退行性疾病的更精准疗法争取时间。”
构建未来疗法的路线图
伦敦国王学院英国痴呆症研究所高级研究员、该论文的第一作者Rebecca Casterton博士说：“脑细胞的死亡和丢失导致了痴呆症患者经历的许多症状。我们的研究揭示了一系列新的化学事件，它们可以协调脑细胞的死亡。我们已经开始描绘核凋亡如何运作的路线图，我很兴奋地想看看这将推动痴呆症研究领域及其他领域取得怎样的未来突破。”
“几十年来，我们已经知道有毒蛋白会在阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中积累，但它们究竟如何导致脑细胞丢失仍不清楚。
“核凋亡的识别是寻找治疗靶点以停止或减缓细胞丢失的关键一步。它可以帮助延长针对疾病根本原因的疗法的时间窗口，使我们更接近治愈痴呆症。这就是英国阿尔茨海默病研究所资助和支持这项研究的原因，”英国阿尔茨海默病研究所高级研究经理Sara Rodrigues博士说。
这项题为“核凋亡介导蛋白毒性应激下的细胞死亡和神经退行性变”的研究发表在《自然通讯》上。
该研究主要由英国阿尔茨海默病研究所和生物技术与生物科学研究理事会国际合作伙伴计划资助。额外支持来自英国医学研究理事会和英国痴呆症研究所提供的奖学金。