研究人员发现，常用降压药替米沙坦能显著提高抗癌药物奥拉帕利的疗效，有望将其受益人群扩展至BRCA相关肿瘤患者之外。在临床前研究中显示出强效的免疫增强和抗癌作用后，该联合疗法目前已进入人体临床试验阶段。
“这项研究表明，一种常见、安全、耐受性良好、便利且廉价的药物可能会显著改善一类重要癌症疗法的疗效，”该研究的资深作者兼主要作者 Tyler J. Curiel（医学博士、公共卫生硕士、美国内科医师学会会员）说道。
让 PARP 抑制剂惠及更多患者
奥拉帕利属于一类被称为 PARP 抑制剂的靶向抗癌药物。这些药物通过利用特定癌细胞修复受损 DNA 方式的缺陷发挥作用。它们对存在同源重组 DNA 损伤修复问题的肿瘤特别有效，包括与 BRCA 基因突变相关的癌症。
然而，许多癌症并不存在这些 DNA 修复缺陷，这意味着 PARP 抑制剂对大量患者无效。即使药物最初有效，肿瘤随着时间的推移往往会产生耐药性。
达特茅斯团队发现，替米沙坦可以使肿瘤对 PARP 抑制剂更加敏感，即使这些肿瘤不具备该类药物通常赖以起效的 DNA 修复弱点。
针对肿瘤的更强免疫反应
在临床前实验中，将替米沙坦与奥拉帕利联用增加了癌细胞内部的 DNA 损伤，同时也激活了重要的免疫防御机制。这种联合治疗方案促进了 I 型干扰素的产生，这是一种帮助免疫系统识别并攻击癌症的信号分子。
“这种免疫激活似乎是该联合疗法效果如此显著的关键原因，” Curiel 说。
降压药中的独特疗效
替米沙坦属于血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB) 类药物，广泛用于治疗高血压。研究人员将替米沙坦与其他 ARB 药物进行了比较，发现其增强癌症治疗效果的作用在该类药物中是独一无二的。
该药物还降低了肿瘤细胞内的 PD-L1 水平。PD-L1 是一种许多癌症用来逃避免疫系统检测的蛋白质，这使得这一额外作用成为另一个潜在优势。
“替米沙坦具有多种独特的抗癌效应，与靶向治疗联合使用，可使肿瘤对多种不同类型的治疗方案更敏感，” Curiel 说。“在这项研究中，我们展示了其与 PARP 抑制剂联用可提高疗效，但我们也有充分的数据表明，替米沙坦通过相关机制提高了多种其他癌症类型中不同化疗类别和免疫疗法的疗效。”
早期临床试验已在进行中
由于替米沙坦为口服药物，拥有良好的安全记录，且即使对于非高血压人群也具有良好的耐受性，研究人员认为它非常适合在癌症患者中进行快速测试。Curiel 及其在 DCC 的同事已经启动了两项临床试验来评估这种联合疗法。
其中一项研究正在患有转移性去势抵抗性前列腺癌的男性中测试替米沙坦与奥拉帕利的联用。据 Curiel 介绍，首位受试者对治疗表现出了显著的反应。第二项试验最近招募了首位铂耐药卵巢癌患者。
“目前的发现令我们深受鼓舞，” Curiel 说。“我们的目标是确定这种联合疗法是否能让更多患者受益于 PARP 抑制剂和其他癌症治疗类别的增强疗效，并有可能克服对这些药物的耐药性。”
DCC 的 Guyre 基金和 Gmelich 基金提供的支持在完成研究和启动临床试验方面发挥了关键作用。