耶鲁大学的科学家发现了两种神经元表面蛋白，它们似乎促进了与帕金森病相关的毒性蛋白的传播。在小鼠体内阻断这些蛋白显著减缓了疾病进展，为未来的疗法提供了一个潜在的新靶点。
帕金森病是一种进行性神经系统疾病，患者的脑细胞会逐渐受损并死亡。该病的一个关键特征是一种称为α-突触核蛋白的错误折叠蛋白的堆积。随着这种毒性蛋白从一个神经元转移到另一个神经元，它会导致症状随时间推移而恶化。
直到现在，科学家们仍未完全了解α-突触核蛋白从濒死细胞逃逸后是如何进入健康神经元的。发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上的一项新研究指出，两种膜蛋白——mGluR4和NPDC1——是帮助将错误折叠蛋白携带进入健康脑细胞的关键转运蛋白。
帕金森病进展的新线索
资深作者、耶鲁大学医学院（YSM）文森特·科茨神经病学教授兼神经科学系主任Stephen Strittmatter医学博士、哲学博士表示，这些发现可能会引出更有效的对抗帕金森病的方法。
他说，错误折叠的α-突触核蛋白是“帕金森病的病理标志”。
他补充道：“如果我们了解它是如何进入神经元的，我们或许就能阻断或减缓疾病的进展。”但要做到这一点，“我们需要了解它传播的分子机制。”
追踪α-突触核蛋白如何进入脑细胞
帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病正日益成为美国一项重大的公共卫生挑战。据帕金森基金会统计，约有110万美国人患有帕金森病，每年确诊的新病例近9万例。
该病通常引起运动相关症状，包括震颤、平衡受损和行动迟缓。这些问题随着错误折叠的α-突触核蛋白在运动神经元中的积累而产生。随着该蛋白扩散到更多神经元，疾病继续进展。
研究人员推测，α-突触核蛋白可能通过附着在细胞表面的蛋白上进入健康细胞。为了进行调查，Strittmatter和他的团队制备了4400组细胞，每组细胞经工程改造以展示一种不同的表面蛋白。随后，他们测试了错误折叠的α-突触核蛋白是否会与其中任何一种结合。
绝大多数蛋白未显示出相互作用。然而，有16种表面蛋白确实与这种毒性蛋白结合。其中包括mGluR4和NPDC1，这两种蛋白存在于黑质（受帕金森病影响最严重的大脑区域）中产生多巴胺的神经元上。研究团队发现，这些蛋白将错误折叠的α-突触核蛋白转运到了细胞内。
阻断帕金森病的扩散
研究人员接下来探讨了这些蛋白是否负责帮助α-突触核蛋白在神经元之间移动。他们对小鼠进行了基因工程改造，使mGluR4或NPDC1不再发挥功能，然后让这些动物接触错误折叠的α-突触核蛋白。
正常小鼠的大脑中出现了这种毒性蛋白的堆积，并随之表现出类帕金森病症状。相比之下，缺乏功能性mGluR4或NPDC1的小鼠则没有出现这种情况。在另一个帕金森病小鼠模型中，去除其中任一蛋白的基因也减轻了症状进展并降低了死亡风险。
综上所述，这些发现表明mGluR4和NPDC1作为搭档，将错误折叠的α-突触核蛋白转运到神经元中，至少在小鼠体内是这样。
Strittmatter表示，这一机制代表了未来疗法的一个有前景的靶点。现有的治疗主要有助于缓解症状，并不能显著延缓疾病本身。阻断α-突触核蛋白在神经元之间的传播可能提供一种减缓甚至停止帕金森病进展的方法。
对更好帕金森病疗法的需求日益增长
预计未来几年对延缓疾病疗法的需求将变得更大。帕金森病和其他神经退行性疾病主要影响老年人，而在未来几十年里，美国65岁以上人口预计将大幅增加，从而增加了高危人群数量。
“我们正面临人口老龄化。如何阻止或减缓神经元死亡是一个巨大的难题，”Strittmatter说，“现在确实是时候在弄清如何减缓疾病方面取得一些进展了。”