这项多中心研究发现证据表明，血清素转运体活性降低可能会加速已受退行性二尖瓣反流（DMR）影响的瓣膜发生损伤性变化。哥伦比亚大学外科系的研究人员领导了这项工作，合作方包括费城儿童医院（CHOP）的小儿心脏瓣膜中心、宾夕法尼亚大学以及瓦利医院心脏研究所。
该研究得到了国家心肺血液研究所的支持，由哥伦比亚大学的Giovanni Ferrari博士和CHOP的Robert J. Levy医学博士共同领导。研究结果于2023年发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上。
具有关键作用的小心脏瓣膜
二尖瓣位于心脏左心房和左心室之间。左心房接收从肺部回流的富氧血液，而左心室则将这些血液泵送至全身。
每次心脏收缩时，二尖瓣应紧密闭合。它的功能就像一道单向闸门，防止血液倒流回上腔心房。
DMR是最常见的心脏瓣膜疾病形式之一。随着瓣膜组织退化，原本应整齐对合的薄瓣叶可能会增厚、拉伸或失去正常形状。瓣膜无法完全闭合，导致血液漏回左心房（反流）。
这种反流会增加流向肺部的压力，同时减少流经心脏向前的富氧血液量。有些人起初没有明显症状。然而，随着病情发展，可能会出现疲劳和呼吸急促。
心脏必须更努力地工作以维持血液循环。随着时间的推移，这种额外的压力可能会对心脏造成永久性损伤，并导致心房颤动和心力衰竭等严重疾病。心房颤动是一种心律不齐，而心力衰竭意味着心脏无法泵出足够的血液来满足身体需求。
药物可以缓解症状并帮助管理并发症，但无法逆转二尖瓣的潜在退化。
“某些药物可以缓解症状并预防并发症，但它们不能治疗二尖瓣，”哥伦比亚大学心胸外科研究项目科学主任Ferrari说。“如果二尖瓣退化变得严重，就需要进行手术修复或置换瓣膜。”
现行的医疗指南通过考虑症状、瓣膜解剖结构、反流严重程度、影像结果以及心脏和肺循环的反应来评估心脏瓣膜疾病。
为何血清素不仅关乎情绪
血清素是一种在全身发挥作用的化学信使。它影响情绪状态、消化、睡眠、记忆和血液凝固。在大脑中，它作为一种参与调节情绪的神经递质起作用。
血清素信号传导的变化长期以来一直与焦虑和抑郁等疾病相关。然而，这种关系很复杂，这两种疾病都不能简单地解释为某一种化学物质的缺乏。
血清素通过附着在细胞表面的受体来进行通信。这种接触会发送信号，告诉细胞如何反应。
一种称为血清素转运体（SERT或5-HTT）的蛋白质有助于结束该信号。它将血清素转运到细胞内，以便这种化学物质可以被重吸收和回收。这个过程被称为血清素再摄取。
选择性血清素再摄取抑制剂会降低转运体将血清素带回细胞的能力，从而使更多的血清素在更长时间内可用。这种效应有助于缓解情绪障碍的症状。
SSRIs是最广泛处方的抗抑郁药之一。它们包括氟西汀（百忧解）和舍曲林（左洛复）。
由于SSRIs会降低SERT活性，研究人员想知道同样的机制是否会无意中影响心脏瓣膜组织，特别是对于那些瓣膜已经退化的人群。
研究人员在患者和小鼠身上的发现
该团队审查了9000多名因DMR接受二尖瓣修复或置换手术的患者的临床信息。研究人员还评估了100份二尖瓣活检，即在实验室检查的小组织样本。
“通过研究这些患者的数据，我们发现服用SSRIs与严重的二尖瓣反流相关，这种反流需要比未服用SSRIs的患者更早进行手术治疗，”Ferrari说。
这一发现表明的是一种相关性，而非因果关系。患者数据无法证明SSRIs导致疾病进展更快。观察性研究无法排除组间可能存在其他差异，这些差异可能会影响患者何时需要手术。
因此，研究人员在小鼠和人类瓣膜细胞中探索了可能的生物学机制。
他们研究了缺失SERT基因的转基因小鼠，发现这些动物发育出了更厚的二尖瓣。接受高剂量SSRIs治疗的正常小鼠也发育出了增厚的瓣膜。这些实验支持了异常低的SERT活性可能导致瓣膜结构重塑的可能性。
基因线索揭示瓣膜更易受损
研究人员还检查了5-HTTLPR，这是SERT基因的一个区域，有助于控制血清素转运体的活性。
他们鉴定出了改变二尖瓣细胞中SERT活性的基因变异。一种“长”变异与较低的活性相关，特别是在遗传了两个拷贝（一个来自母亲，一个来自父亲）的人群中。
携带“长-长”变异的DMR患者比携带其他变异的患者更频繁地接受二尖瓣手术。
实验室实验提供了可能的解释。来自携带“长-长”变异患者的二尖瓣细胞对血清素反应更强烈，并产生更多的胶原蛋白。胶原蛋白通常赋予组织结构和强度，但过量的胶原蛋白会使瓣膜变得更厚、更硬，改变其形状和运动。
携带“长-长”变异的细胞对氟西汀的敏感性也高于携带其他变异的细胞。研究结果表明，当血清素暴露、转运体活性降低和遗传易感性同时出现时，已经受损的瓣膜可能特别脆弱。
简单的DNA检测能否指导治疗？
对于患有DMR且携带“长-长”变异的患者，研究人员提出，服用SSRI可能会进一步降低二尖瓣中的SERT活性。
他们建议对DMR患者进行5-HTTLPR检测。该检测可以使用从血液样本或口腔拭子中收集的DNA进行。理论上，识别SERT活性低的患者可以帮助医生确定谁可能需要更密切的监测或更早的手术。
“评估DMR患者的低SERT活性可能有助于识别可能需要更早进行二尖瓣手术的患者，”Ferrari说。“及时修复严重漏血的瓣膜将保护心脏，并可能预防充血性心力衰竭。”
这种基因检测尚未成为心脏瓣膜护理的标准部分。主要指南继续主要关注症状、瓣膜结构、反流严重程度、心脏功能和影像学发现。需要通过临床研究来确定增加基因检测是否确实能改善治疗决策和患者预后。
这些发现并不意味着什么
研究人员没有在从健康人类二尖瓣获取的细胞中观察到正常SSRI剂量或“长-长”变异的有害影响。
“健康的二尖瓣可能承受低SERT活性而不发生变形，”Ferrari说。“低SERT活性本身不太可能导致二尖瓣退化。SSRIs对大多数患者通常是安全的。一旦二尖瓣开始退化，它可能对血清素和低SERT更加敏感。”
这种区别很重要。这些发现并不意味着SSRIs通常会损害健康的心脏瓣膜。它们也不能证明在没有处方临床医生指导的情况下停止或改变抗抑郁治疗是合理的。
最强烈的信号出现在二尖瓣已经开始退化的人群中。即使在该组中，人类发现也是观察性的，无法确定抗抑郁药直接导致了疾病更早进展。
最初的研究为未来的研究提出了两个实际问题。一个是对于对SSRIs反应良好的DMR患者，是否应接受定期监测以发现瓣膜恶化的迹象。另一个是对于对SSRI反应不佳的患者，是否可能受益于转换为另一种类型的抗抑郁药，而不是增加SSRI剂量。
这些方法尚未在临床试验中得到验证。
后续研究扩展了血清素的关联
自2023年以来发表的研究为血清素在心脏瓣膜重塑中的可能作用提供了更多支持。然而，大部分证据仍然来自动物、细胞或相对较小的观察性研究。
2024年的一项研究发现，SERT活性缺陷的小鼠更容易在心脏瓣膜和左心室心肌发生纤维化改变。纤维化是僵硬的、类似疤痕组织的堆积，会干扰正常的运动和功能。
该研究指出，HTR2B（一种被血清素激活的细胞受体）是这种损伤反应的重要驱动因素。二尖瓣细胞似乎对血清素特别敏感。结果将关注点扩大到了二尖瓣的单纯增厚之外，尽管动物发现无法确定服用标准剂量抗抑郁药的人群中会发生什么。
来自另一个主要心脏瓣膜的证据
2025年发表的一项研究调查了血清素在主动脉瓣狭窄（另一种类型的心脏瓣膜疾病）中的作用。主动脉瓣控制血液离开心脏，当该瓣膜变厚、变硬和变窄时，就会发生主动脉瓣狭窄。
研究人员比较了38名患有严重主动脉瓣狭窄的患者与38名在年龄、性别和主要医疗状况等因素相匹配的对照参与者。患有严重主动脉瓣狭窄的患者具有较高的血清素及其主要分解产物的血清水平。
该研究支持了血清素信号传导可能参与不止一种瓣膜疾病的观点。然而，该研究仅包括76人，并在单一时间点对他们进行了测量。它无法确定血清素升高是导致了该疾病、由该疾病引起，还是反映了另一种生物过程。
实验性药物靶点的出现
2026年2月，研究人员报告了将低SERT活性与主动脉瓣疾病联系起来的额外证据。
该研究检查了66名因严重主动脉瓣狭窄接受置换手术的患者的瓣膜组织，并将其与正常捐赠者的瓣膜进行了比较。病变瓣膜显示出SERT表达降低和血清素受体信号传导增强。
研究人员随后在小鼠身上测试了该通路。一种阻断HTR2B的实验性化合物有助于在纤维化重塑的早期阶段保留瓣膜结构并改善血流测量值。人类细胞实验也表明，低SERT活性可使瓣膜细胞对损伤性生物信号更敏感。
这些结果使HTR2B成为一个引人注目的可能药物靶点，但该化合物并非获批的治疗心脏瓣膜疾病的药物。该小鼠模型代表的是早期纤维化改变，而非晚期、严重钙化的主动脉瓣狭窄。在研究人员能够了解阻断HTR2B对患者是否安全或有效之前，还需要额外的动物研究和最终的人体试验。
一项更广泛的综述发现了相关性
2026年的一项系统综述和荟萃分析检查了涉及改变SERT活性药物的临床研究。汇总分析报告称，这些药物与心脏瓣膜疾病之间存在显著相关性，优势比为2.76。
优势比比较了组间结果的几率。它不能直接预测个体患者的风险，也不能证明药物导致了该结果。
该综述还涵盖了更广泛类别的SERT调节药物，而不仅仅是常处方的SSRIs。其作者承认机制证据仍然有限。需要更详细的研究来区分不同药物、剂量、治疗持续时间、潜在健康状况和既往瓣膜异常的影响。
仍需临床证实的有力线索
综合来看，自2023年以来发表的发现使血清素信号传导成为心脏瓣膜重塑的一个更合理的促成因素。它们表明，最初的二尖瓣发现可能反映了一个更广泛的生物学通路，而不是一个孤立的观察结果。
该研究还提出了医生最终可能利用基因信息来识别易感患者的可能性，或者科学家可能开发针对HTR2B的治疗方法。这种策略可能会阻断有害的纤维化信号传导，而不会广泛干扰血清素在身体其他部位的许多重要功能。
重要的问题仍然存在。研究人员需要随时间推移跟踪患者的研究，比较个别药物和剂量，考虑其他健康风险，并确定SERT检测是否以有意义的方式改变护理。在针对HTR2B的任何治疗进入常规使用之前，还需要进行人体试验。
目前，定期的心脏病护理仍然是退行性二尖瓣反流患者的实际优先事项。这些证据为某些受损瓣膜为何可能恶化得更快提供了令人信服的解释，但它不能替代影像学、临床评估或关于抗抑郁治疗的个体化决策。