一种名为SORLA的蛋白质可能作为针对阿尔茨海默病中相关有毒Tau蛋白缠结的强有力防御机制。表达额外SORLA的小鼠Tau蛋白积累较少，脑萎缩较轻，且神经元间连接更健康，而缺乏该蛋白的小鼠受损更为严重。研究结果还揭示了一个潜在的药物靶点，有助于控制脑部支持细胞中的有害活动。
桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所的研究人员于2026年7月17日在科学进展（Science Advances）上报告称，另一种蛋白质可能有助于保护大脑免受这种损伤。他们的发现提出了一种可能性，即未来的疗法可能会增强这种天然防御机制，并减少Tau蛋白相关疾病的危害。
Tau蛋白缠结如何损伤大脑
Tau蛋白通常存在于整个大脑和神经系统中，它有助于维持神经元的结构及其形成的网络。
在阿尔茨海默病和其他Tau蛋白病中，Tau蛋白开始在神经细胞内积累。这些异常团块被称为Tau蛋白缠结，与认知能力下降、大脑功能受损以及神经元死亡有关。
这项新研究考察了一种名为含A型重复序列的分选相关受体（SORLA）的蛋白质的保护作用。
桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所神经疾病中心助理教授Timothy Huang博士说：“在过去15或20年里，我们实验室和其他小组发表了大量数据，表明SORLA可以抑制阿尔茨海默病的标志性特征之一——β-淀粉样蛋白的产生和积累。”
“然而，关于SORLA是否影响阿尔茨海默病另一面的Tau蛋白缠结，我们知之甚少。”
在小鼠模型中测试SORLA
为了进行调查，研究人员将产生高水平人类SORLA的小鼠与出现Tau蛋白缠结、脑萎缩和认知缺陷的小鼠进行杂交。这种组合模型使团队能够研究额外的SORLA是否能影响Tau蛋白的积累以及随之而来的损伤。
结果表明，较高水平的SORLA干扰了涉及Tau蛋白缠结形成和神经变性的几个过程。SORLA减少了磷酸基团向Tau蛋白的过度添加，这一过程被称为过度磷酸化。它还限制了畸形Tau蛋白充当“种子”的能力，这些“种子”会招募更多的Tau蛋白并形成更大的团块。
保护作用不仅限于Tau蛋白本身。拥有更多SORLA的小鼠保留了更健康的突触（神经元之间的通讯点），并显示出更好的突触可塑性保存，即大脑加强或调整这些连接的能力。
桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所Huang实验室的资深科学家、该研究的第一作者Huijie Huang博士说：“当你上调SORLA时，你可以抑制在Tau蛋白病中发现的负面影响。”
“我们发现脑萎缩减少了，Tau蛋白积累也减少了，这非常令人兴奋。”
当SORLA被移除时发生了什么
有些人携带破坏Sorl1基因的突变，该基因提供制造SORLA的指令。为了比较过量SORLA与完全缺乏该蛋白质的影响，研究人员还研究了经过基因修饰缺乏Sorl1的小鼠。
这些动物经历了相反的结果。
手稿的资深作者兼通讯作者Tim Huang说：“当我们删除产生SORLA蛋白质的能力时，结果证明情况恰恰相反。缺乏SORLA加剧了在Tau蛋白病中观察到的有害影响。”
神经元和神经胶质细胞的变化
为了确定为何SORLA根据其丰度产生如此不同的影响，团队使用了几种先进的测序和图谱绘制方法。这些方法测量了单个细胞中的蛋白质水平和基因活性，同时也显示了RNA和蛋白质在脑组织中的位置。
分析显示，增加SORLA阻止了突触处蛋白质产生的有害变化。它还抑制了与Tau蛋白病进展相关的其他几种生物通路。
较高的SORLA水平还降低了神经胶质细胞中与疾病相关的基因活性模式。这些细胞执行许多重要功能，包括支持神经元、维持大脑环境以及应对损伤。
Huijie Huang说：“我们可以利用的一个特别值得注意的发现是，在缺乏SORLA的情况下，丛状蛋白B（plexin-B）家族受体成员的上调。”
Tim Huang说：“有一些独特的药物可以靶向这类受体，我们或许能将其应用于Tau蛋白相关的痴呆症。未来一个潜在的方向是重新利用这些药物，以靶向神经胶质细胞的过度激活，或许还能逆转Tau蛋白病中的一些表型。”
通向新疗法的可能路径
研究人员现在希望更仔细地检查当SORLA水平上升或下降时，各类型的脑细胞如何反应。他们计划的工作包括将人类神经元或神经胶质细胞移植到小鼠大脑中，以便他们能在活的疾病环境中研究不同的SORLA突变。
Tim Huang说：“小鼠细胞和人类细胞是不同的。因为我们研究的是人类疾病，如果我们能在患病大脑环境内的人类细胞背景下观察SORLA的调节和功能障碍，将会提供更多信息。”
未来的研究可以阐明SORLA如何保护大脑免受毒性Tau蛋白缠结的侵害，以及这种保护是否可以通过治疗手段增强。这项工作还可能帮助研究人员确定可用于治疗阿尔茨海默病和其他由Tau蛋白驱动的痴呆症的现有药物。
其他作者包括：
桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所的Christina Huan Shi, Wenqi Yang, Juan C. Piña-Crespo, Jay Bhatnagar, Julian Curatolo, Rabi Murad, Palak Shah, Alex Campos, Alexandra Houser, Rebecca A. Porritt, Giau Van Vo, Tongmei Zhang, Shengjie Feng和Kevin Y. Yip
斯克里普斯研究所的Qiang Xiao
该研究得到了美国国立卫生研究院、国家癌症研究所和国家老龄化研究所的支持。