研究人员揭示了阿尔茨海默病中睡眠缺失背后一个令人惊讶的元凶：大脑自身的免疫细胞。在携带淀粉样斑块的小鼠中，过度活跃的小胶质细胞引发了炎症，阻碍大脑获得充足的深度恢复性睡眠。暂时清除大部分此类细胞恢复了每天超过两小时的睡眠，尽管斑块并未发生改变。
研究人员表示，类似的情况可能也发生在阿尔茨海默病患者的大脑中。淀粉样蛋白斑块（在大脑中积聚的粘性蛋白质团块）就像火灾。小胶质细胞（大脑中的常驻免疫细胞）则像喷淋系统。它们的反应旨在保护大脑，但最终可能会使情况恶化。
肯塔基大学的一个团队现已首次识别出这一破坏性过程，并演示了一种将其阻断的方法。
大脑免疫细胞与阿尔茨海默病睡眠缺失有关
发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》期刊上的一项研究中，由肯塔基大学医学院生理学副教授 Shannon L. Macauley 博士领导，第一作者、肯塔基大学最近的博士毕业生 Nicholas J. Constantino 博士担任主要作者的研究人员发现，小胶质细胞是阿尔茨海默病动物模型中睡眠缺失的主要驱动因素。
当研究人员使用药物暂时清除大部分此类细胞时，动物每天恢复了两个多小时的睡眠。这一结果指出了该疾病一个潜在的新治疗靶点，Macauley 称其为“范式转变”。
科学家此前主要将阿尔茨海默病相关的睡眠缺失归因于受损的神经元或淀粉样蛋白斑块的物理存在。新发现表明，这种干扰可能源于更广泛的免疫反应，类似于“全屋响应”。
“基本上，我们证明了导致睡眠缺失的不是斑块本身，也不单单是功能失调的神经元，实际上是小胶质细胞，”Macauley 说。“小胶质细胞是免疫细胞，当它们对斑块做出反应时，会引发这种复杂的炎症级联反应，就像小胶质细胞整夜狂欢，让大脑保持清醒。”
追踪睡眠与大脑活动
为了区分阿尔茨海默病相关变化与正常衰老引起的变化，研究人员研究了两组小鼠。一组具有发展淀粉样蛋白斑块的遗传倾向，而另一组由正常衰老的“野生型”小鼠组成。
这些动物在六个月大（斑块开始出现时）接受了检查，并在18个月大（代表疾病晚期阶段）再次接受检查。
团队使用了几种先进工具来密切监测睡眠和大脑活动的变化。小鼠佩戴了小型头戴式设备，用于记录脑电图（EEG）和肌电图（EMG）。
EEG 捕捉大脑网络中的电活动模式和振荡，生成可被视为大脑电指纹的图像。EMG 测量肌肉活动。这两种方法结合使用，使研究人员能够精确判断动物何时处于清醒、深度恢复性睡眠或做梦睡眠状态。
为了定位 Macauley 所描述的那些“整夜狂欢”的免疫细胞，研究人员还使用了一种称为光片显微镜的技术。该方法使脑组织变得透明，然后使用薄层激光构建详细的三维数字图像。
这种方法使团队得以全面观察整个大脑中的淀粉样蛋白斑块和免疫细胞。
暂时清除小胶质细胞
为了测试小胶质细胞是否确实导致了睡眠中断，科学家使用了一种名为培昔达替尼的药物。该药物最初是为癌症研究开发的，可阻断小胶质细胞生存所依赖的信号通路。
小鼠接受该药物治疗14天后，约87%的大脑免疫细胞被暂时清除。研究人员随后可以确定在缺乏这些细胞的情况下睡眠是否有所改善。
团队还使用了一种称为“拟合振荡与频率倒数”的数学方法，将大脑电活动分为两类：周期性活动（我们通常认为的脑电波节律波）和非周期性活动（背景电噪声）。
用汽车作比喻，研究人员实际上是在测试即使动物在休息时，大脑的“引擎”是否仍以异常高的速度运转。
早期斑块引发持续的睡眠缺失
Macauley 称结果“令人震惊且出乎意料”。研究结果表明，斑块积聚和睡眠中断并没有随着病情稳步恶化而同步加重。
“我原本预计随着斑块负荷加重，睡眠中断也会恶化，”Constantino 说。“在六个月大斑块首次出现时发生的睡眠和皮层脑电图活动中断，到了18个月大时并未恶化，尽管斑块负荷增加了一倍多。”
团队将这种模式描述为天花板效应。尽管斑块水平增加了一倍多，但睡眠缺失的量大致保持不变。
这一结果表明，早期斑块引发的第一波免疫活动可能足以确立睡眠问题。额外的斑块可能不会导致睡眠中断成比例增加。
阿尔茨海默病针对恢复性睡眠
该研究还有助于区分正常衰老的影响与阿尔茨海默病病理相关的影响。
正常衰老主要减少快速眼动（REM）睡眠，这一阶段与做梦和记忆巩固有关。相比之下，淀粉样蛋白病理选择性地减少了非快速眼动（NREM）睡眠，即深度恢复性睡眠阶段。
“这种恢复性睡眠对身体的修复、学习和记忆以及清除一天中的毒素至关重要，”Macauley 说。“当阿尔茨海默病患者失去这一阶段时，他们就失去了大脑的主要清洁周期，从而形成一个可能导致进一步损伤的前馈循环。”
因此，这种恢复性时期的缺失可能形成一个恶性循环。睡眠不佳可能会降低大脑清除废物的能力，这可能导致进一步的损伤和更多的睡眠中断。
恢复了两个多小时的睡眠
最引人注目的结果出现在研究人员耗尽小胶质细胞之后。
一旦大部分大脑免疫细胞被清除，患有阿尔茨海默病相关病理的小鼠每晚的睡眠时间增加了两个多小时。它们的恢复性 NREM 睡眠期也变长了，使它们有更多机会进入支持新记忆形成的健康做梦睡眠。
重要的是，尽管大脑中的淀粉样蛋白斑块量没有改变，但这种改善依然发生了。
这一发现表明，对斑块的炎症反应可能是睡眠缺失的一个可逆原因，并且有可能与斑块本身分开进行治疗。
这也为未来的研究提出了一个主要问题：在人类身上恢复这种必要的睡眠是否有助于阻断与阿尔茨海默病相关的前馈循环？
协作的实验室文化
这一发现源于 Sanders-Brown 衰老研究中心生理学系 Macauley 实验室的研究环境。Macauley 将进展归功于她与学生及其他受训者之间的“完美合作”。
“我喜欢那些主动出击、找到激情、充满好奇心并不断推动寻找答案的人，”Macauley 说。
她鼓励团队成员成为“有计算的风险承担者”，并在办公室里挂着 Wayne Gretzky 的一句名言：“你不尝试投篮，就百分之百投不中。”
最近在肯塔基大学通过博士论文答辩的 Constantino 表示，这种氛围给了他信心去探索跨越多个领域的挑战性问题。
“Macauley 博士还教会我将不确定性和失败视为科学过程的一部分，”Constantino 说。“我参与过的一些最有趣的研究之所以出现，是因为我们最初的假设是错误的。”
当实验遇到障碍时，Macauley 鼓励团队继续调查而不是停止。
“跟随数据，提出更好的问题，并弄清楚到底发生了什么。”
这种方法帮助研究人员超越了该领域对神经元的传统关注，转而调查小胶质细胞是否可以成为治疗靶点。
便携式脑电图有望辅助早期检测
该研究的更广泛目标是为受阿尔茨海默病影响的人群开发负担得起且无创的工具。目前的发现为未来的工作提供了几个方向。
研究人员识别出了似乎能区分阿尔茨海默病相关变化与正常衰老的大脑电活动模式。他们认为 EEG 技术最终可以作为“容易获取、负担得起且纵向的阿尔茨海默病生物标志物”。
“便携式 EEG 系统可以让我们在家庭环境中监测人们，并潜在地筛查与阿尔茨海默病相关的变化，而最初无需进行昂贵或有创的检查，”Macauley 说。
此类设备可能使肯塔基州各地的当地诊所能够在要求高风险人群长途跋涉前往大型医院进行更专业检测之前，先对他们进行筛查。
在不清除小胶质细胞的情况下使其“冷静”
Macauley 的实验室目前正在研究在不完全清除细胞的情况下降低小胶质细胞过度活跃的方法。
团队正在检查已经在使用的安全药物，包括糖尿病药物二甲双胍和抗癫痫药物司替戊醇。研究人员想要确定这些药物是否能改变小胶质细胞处理能量的方式，并降低其变得过度活跃的倾向。
通过防止免疫细胞让大脑的“引擎”处于亢奋状态，团队希望在明显的记忆丧失出现数年前恢复健康睡眠并提高生活质量。
“如果我们能针对这一过程，可能有助于改善生活质量、注意力、认知和意识模糊，”Macauley 说。
找到有效的解决方案始于识别问题的根源和解决它的正确工具。Macauley 的团队在这两方面都在取得进展。
本出版物报道的研究得到了美国国立卫生研究院国家老龄化研究所的支持，授予号为 R01AG068330、R01AG093847 和 P30AG072946，并得到了美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所的支持，授予号为 P30GM127211 和 P20GM148326。内容仅由作者负责，并不一定代表国立卫生研究院的官方观点。
这项工作得到了治愈阿尔茨海默病基金 287,236 美元的资助。
这项工作得到了 CART 基金（阿尔茨海默病研究信托基金）250,000 美元的资助。