这种被称为 BRP 的分子通过一种不同但相关的代谢途径起作用，并激活大脑中一组独立的神经元。这一区别可能使其成为控制食欲和体重的更精准工具。
一种更具针对性的食欲控制方法
“索马鲁肽靶向的受体存在于大脑中，但也存在于肠道、胰腺和其他组织中，”病理学助理教授 Katrin Svensson 博士说。“这就是为什么 Ozempic 具有广泛的作用，包括减缓食物通过消化道的速度和降低血糖水平。相比之下，BRP 似乎专门作用于控制食欲和新陈代谢的下丘脑。”
下丘脑是大脑深处的一个小区域，有助于调节饥饿、体温、激素活动和能量消耗。因为 BRP 似乎主要作用于该区域，它可能在不产生过多身体其他部位效应的情况下影响食欲。
Svensson 联合创办了一家公司，计划在不久的将来开展该分子的人体临床试验。
Svensson 是这项研究的资深作者，该研究于 3 月 5 日发表在《自然》杂志上。资深研究科学家 Laetitia Coassolo 博士是该研究的主要作者。
人工智能揭示隐藏的肽
这一发现很大程度上依赖于人工智能，它使研究人员能够搜索属于激素原这一类别的蛋白质。
激素原是无活性的前体分子。直到酶将它们切割成称为肽的较小片段之前，它们不执行其最终的生物学功能。其中一些肽随后充当激素，传递影响大脑和全身新陈代谢、食欲及其他复杂过程的信号。
单一激素原可以以几种不同的方式被切割，产生许多可能的肽。找到具有重要生物学意义的肽很困难，因为真正的肽激素相对罕见，并且可能被掩埋在正常蛋白质加工和分解过程中产生的大量普通片段中。
传统的实验室方法可以分离和鉴定肽，但该过程可能产生海量数据。研究人员可能需要筛选数十万个分子，才能找到少数几个具有显著效果的分子。
寻找新的代谢信号
该团队专注于一种称为激素原转化酶 1/3 的酶。这种酶在特定的氨基酸序列处切割激素原，此前已被证实与人类肥胖有关。
通过这一过程产生的肽之一是胰高血糖素样肽-1，即 GLP-1。GLP-1 有助于调节饥饿感和血糖，而索马鲁肽通过在体内模拟其作用来起效。
研究人员推断，同样的酶可能产生其他影响能量平衡和食欲的肽。为了找到它们，他们求助于人工智能。
肽预测器
研究人员没有手动从组织中提取蛋白质和肽，然后使用质谱等方法来鉴定大量分子，而是创建了一种称为“肽预测器”的计算机算法。
该程序搜索了所有 20,000 个人类蛋白编码基因，寻找激素原转化酶通常切割蛋白质的位点类型。研究人员随后将搜索范围缩小到产生分泌到细胞外的蛋白质的基因（这是激素的一个常见特征），并且这些基因至少包含四个可能的切割位点。
这一过程将范围缩小到 373 种激素原，为团队提供了一个更容易管理的调查群体。
“该算法对我们研究发现绝对关键，”Svensson 说。
肽预测器估计，激素原转化酶 1/3 可以从这 373 种蛋白质中产生 2,683 种不同的肽。Coassolo 和 Svensson 随后专注于那些看起来最可能影响大脑的序列。
他们选择了 100 种肽（包括 GLP-1），并测试它们是否能刺激实验室培养的类神经元细胞。
一种具有巨大效应的微小肽
不出所料，GLP-1 强烈激活了神经元细胞，将其活性提高到未处理对照细胞水平的三倍。
一种更小的肽产生了更剧烈的反应。它仅由 12 个氨基酸组成，与对照组相比，神经元活性增加了十倍。
研究人员根据其母体激素原 BPM/视黄酸诱导神经特异性蛋白 2（BRINP2），将其命名为 BRP（BRINP2 相关肽）。
氨基酸是蛋白质和肽的基本构建单元。与大多数全尺寸蛋白质相比，仅包含 12 个氨基酸的分子极其微小，然而 BRP 在初步细胞测试中产生了最强的反应。
食物摄入量下降高达 50%
研究人员接下来在瘦小鼠和小型猪中测试了 BRP（小型猪比小鼠更能反映人类的代谢和饮食模式）。
喂食前给予肌肉注射，使两个物种在随后一小时内的食物摄入量减少了多达 50%。
团队还连续 14 天每天给肥胖小鼠注射 BRP。平均而言，接受治疗的小鼠体重减轻了 3 克，且几乎所有的减少都来自体脂。对照组的小鼠在同一时期体重增加了约 3 克。
接受治疗的小鼠还表现出葡萄糖和胰岛素耐量改善。这些指标反映了身体调节血糖和对胰岛素（一种帮助将葡萄糖从血液转运到细胞中的激素）做出反应的有效程度。
无明显常见副作用迹象
行为测试发现，接受治疗和未接受治疗的动物在运动、饮水、焦虑样行为或排便量方面没有显著差异。
排便量没有变化这一点尤其值得注意，因为索马鲁肽会减缓消化并导致便秘。研究人员也没有观察到与某些现有减肥治疗相关的恶心反应或严重肌肉流失。
对大脑活动和身体功能的额外测量表明，BRP 通过不同于 GLP-1 或索马鲁肽激活的代谢和神经元途径起作用。
这些发现表明，BRP 可能通过一种更聚焦的生物途径来降低食欲，尽管结果目前仅限于动物。
人体测试前的问题
研究人员目前正在努力鉴定与 BRP 结合的细胞表面受体。受体是接收来自激素、药物和其他化学信使信号的分子结构。确定 BRP 使用哪种受体将有助于科学家准确了解该肽如何改变食欲和代谢。
团队还希望绘制 BRP 与其靶点结合后发生的完整事件序列图谱。
另一个挑战是持续时间。小肽通常在体内很快被分解，这会缩短其作用时间。研究人员正在研究延长 BRP 作用时间的方法，以便如果它最终在人体内起效，可以按照更切实可行的时间表进行给药。
“几十年来，缺乏治疗人类肥胖的有效药物一直是个问题，”Svensson 说。“我们以前测试过的任何东西都无法与索马鲁肽降低食欲和体重的能力相提并论。我们非常渴望了解它在人类身上是否安全有效。”
来自加州大学伯克利分校、明尼苏达大学和不列颠哥伦比亚大学的研究人员参与了这项工作。
该研究由美国国立卫生研究院（资助号 R01DK125260、P30DK116074、K99AR081618 和 GM113854）、斯坦福 SPARK 转化研究项目、斯坦福 Bio-X、斯坦福母婴健康研究所、美国心脏协会、斯坦福医学院院长奖学金奖、嘉士伯基金会和吴蔡人类表现联盟资助。
Svensson 和 Coassolo 是关于治疗代谢紊乱的 BRP 肽相关专利的发明人。Svensson 是 Merrifield Therapeutics 的联合创始人。