“治疗抗性是实现有效且持久的癌症治疗的主要障碍，”贝勒医学院医学教授（血液学和肿瘤学）以及分子与细胞生物学教授、通讯作者Weei-Chin Lin博士表示。“虽然一些疗法在初期有效，但许多患者最终会复发，因为癌细胞能够激活代偿性和汇聚性生物学通路，使其能够克服疗法的毒性作用，从而促进生存。”
靶向癌症的生存网络
研究人员没有将焦点放在单一的癌症通路上，而是着手开发一种能够干扰更广泛控制中心的药物，该控制中心同时参与多种促癌过程。他们的目标是拓扑异构酶IIβ结合蛋白1（TopBP1），该团队将其描述为“生物交换机”，因为它有助于调节与癌症生长和生存相关的多个通路。
研究人员希望确定，破坏这一中央控制点是否能产生更持久的治疗反应并有助于克服耐药性。
贝勒医学院Dan L Duncan综合癌症中心成员Lin说：“在TopBP1上的所有‘生物开关’中，BRCT7/8开关与几种癌症生长的关键调节因子相互作用，包括MIZ1（癌症驱动因子MYC的抑制因子）、突变型p53（可获得促癌功能）以及PLK1和CIP2A（帮助癌细胞生存和分裂的蛋白质）。总而言之，这些多样的作用使TopBP1-BRCT7/8成为极具前景的干预靶点。”
开发CS18
为了找到一种能够阻断BRCT7/8的化合物，研究人员结合计算机建模和实验室实验，筛选了数千种化学物质。这一搜索过程鉴定出了一种名为3B6的化合物。
随后，该团队对3B6进行了修饰，并测试了该分子的众多变体，最终确定CS18为最有效的候选药物。
Lin说：“当CS18与BRCT7/8结合时，MYC和突变型p53的促癌活性降低，参与DNA修复的蛋白质活性减弱，癌细胞更容易死亡。此外，CS18提高了阻止癌症失控生长的基因的活性。总而言之，CS18似乎削弱了帮助癌细胞在治疗中存活下来的几种防御机制。”
在多种癌症中测试CS18
研究人员在几种类型的癌细胞中都观察到了这些效果，包括三阴性乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌和急性髓系白血病。CS18对非癌细胞的毒性也较小。
当CS18与已投入使用的抗癌药物配对使用时，结果尤为显著。将CS18与PARP抑制剂或奥希替尼等疗法联合使用，比单独使用任何一种疗法都能更有效地杀死癌细胞。
Lin说：“对于已经对奥希替尼产生耐药性的肺癌细胞，加入CS18恢复了细胞对奥希替尼的敏感性，增加了癌细胞的死亡率。我们在动物模型中观察到肿瘤生长显著减少，且没有出现严重的体重减轻或其他毒性迹象。”
对抗耐药性的潜在策略
基于这些发现，研究人员建议将CS18作为癌症联合疗法的潜在组成部分进行进一步开发。此类疗法可能有助于防止耐药性的出现，或使耐药性癌症重新对治疗产生反应。
这项工作的其他贡献者包括均在贝勒医学院的Fang-Tsyr Lin、Kang Liu、Yang Xiao、Lidija A. Wilhelms Garan和Helena Folly-Kossi。Shwu-Jiuan Lin就职于台北医学大学。
这项工作得到了美国国立卫生研究院拨款（R01CA203824、R01CA269971、T32CA174647和T32GM136560）以及国防部拨款（W81XWH-18-1-0329、W81XWH-19-1-0369、W81XWH-22-1-0226、W81XWH-22-1-0534和HT9425-24-1-0045）的支持。进一步的支持由Rivkin卵巢癌中心先导奖和台湾科技部拨款（MOST 107-2635-B-038-001）提供。