工程师开发了使用脂质纳米颗粒制造CAR T细胞的新方法

对于某些类型的癌症患者来说，CAR T细胞治疗无疑改变了他们的生活。CAR T细胞疗法部分由Perelman医学院Richard W.Vague教授Carl June开发，并于2017年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，它动员患者自身的免疫系统对抗淋巴瘤和白血病等癌症

然而，制造CAR T细胞的过程本身既耗时又昂贵，需要几天的多个步骤。这个过程包括提取患者的T细胞，然后用小磁珠激活它们，然后给T细胞基因指令，使其产生嵌合抗原受体（CAR），这是一种帮助T细胞消灭癌症细胞的特殊受体

现在，宾夕法尼亚大学工程师开发了一种制造CAR T细胞的新方法，这种方法只需24小时，只需一步，这要归功于脂质纳米颗粒（LNPs）的使用，这是一种在Moderna和Pfizer-BioNTech新冠肺炎疫苗中发挥关键作用的强效递送载体

在《高级材料》杂志上发表的一篇新论文中，生物工程副教授Michael J.Mitchell描述了“活化脂质纳米颗粒”（aLNP）的产生，它可以在一步中激活T细胞并传递CAR的遗传指令，极大地简化了CAR T细胞的制造过程

“我们想将这两个极具前景的研究领域结合起来，”米切尔实验室的博士生兼研究生研究员、该论文的主要作者Ann Metzloff说。“我们如何将脂质纳米颗粒应用于CAR T细胞治疗？”

在某些方面，T细胞的功能就像军事后备部队：在健康时期，它们保持不活跃，但当它们检测到病原体时，它们会动员起来，在面对威胁之前迅速扩大数量。癌症对这种防御策略提出了独特的挑战。由于癌症细胞是人体自身的，T细胞不会自动将癌症视为危险，因此需要在CAR T细胞治疗中首先“激活”T细胞并提供癌症检测CAR

到目前为止，激活T细胞的最有效方法是从患者的血液中提取T细胞，然后将这些细胞与附着在特定抗体上的磁珠混合&mdash；激发免疫反应的分子。“这些珠子很贵，”梅茨洛夫说。“在临床给药T细胞之前，还需要用磁铁将其去除。然而，这样做实际上也会损失很多T细胞。”

脂质纳米颗粒主要由脂质制成，与黄油和橄榄油等家庭烹饪脂肪相同的防水分子，已被证明在输送精细的分子有效载荷方面非常有效。它们的胶囊状形状可以包裹和保护信使核糖核酸，为细胞制造蛋白质提供指令。梅茨洛夫说，由于新冠肺炎疫苗的广泛使用，“脂质纳米颗粒的安全性和有效性已在世界各地数十亿人中得到证明。”。他们认为，以这种方式使用LNP可能会完全消除在生产过程中激活珠子的需要。“这很新颖，”Metzloff说，“因为我们使用脂质纳米颗粒不仅可以传递编码CAR的信使核糖核酸，还可以启动有利的激活状态。”

在两年的时间里，Metzloff仔细优化了aLNP的设计。主要挑战之一是找到一种抗体与另一种抗体的正确比例。Metzloff回忆道：“有很多选择要做，因为以前从未这样做过。”

通过将抗体直接附着在LNP上，研究人员能够将制造CAR t细胞的步骤从三个减少到一个，并将所需时间减半，从48小时减少到24小时。米切尔说：“这有望对CAR T细胞的制造过程产生变革性影响。”。“目前制造它们需要很长时间，因此世界上许多需要它们的患者都无法获得它们。”

使用aLNP制造的CAR T细胞尚未在人体中进行测试，但在小鼠模型中，使用论文中描述的工艺制造的CART细胞对白血病产生了显著影响，缩小了肿瘤的大小，从而证明了该技术的可行性

Metzloff还发现了aLNP的额外潜力。她说：“我认为aLNP可以作为一个向T细胞输送其他货物的平台进行更广泛的探索。”。“我们在这篇论文中证明了一种特定的临床应用，但脂质纳米颗粒可以用来包裹许多不同的东西：蛋白质、不同类型的mRNA。除了我们在这里展示的一种mRNA CAR T细胞应用外，aLNPs在整个T细胞癌症治疗中具有广泛的潜在用途。”