基于DNA折纸的疫苗平台通过纳米精确的分子间距增强抗肿瘤反应

治疗性癌症疫苗是一种正在研制的免疫疗法，它不仅可以摧毁患者体内的癌症细胞，还可以防止癌症卷土重来并扩散。多种治疗性癌症疫苗正在临床试验中进行研究，但尽管它们很有前景，但临床肿瘤学家还没有常规使用它们来治疗患者

治疗性癌症疫苗的核心成分是抗原，这些抗原优先由肿瘤细胞产生或新产生（新抗原），使患者的免疫系统能够搜索和摧毁癌细胞

在大多数情况下，这些抗原不能单独发挥作用，需要佐剂分子的帮助，佐剂分子在免疫细胞中触发一般警报信号，即抗原呈递细胞（APC）。APC内化抗原和佐剂分子，并将抗原呈递给不同类型的T细胞。然后，这些T细胞立即对肿瘤发起攻击，或保存对肿瘤更持久的记忆以备将来防御

癌症疫苗的有效性取决于其佐剂在APC中发出的“警报”的水平和持续时间。此前，研究人员发现，使用DNA折纸等纳米结构将佐剂和抗原分子同时输送到APC可以增加APC的激活。然而，这些方法都没有系统地研究佐剂分子的数量和纳米级排列如何影响下游肿瘤定向免疫

现在，哈佛大学Wyss研究所、Dana-Farber癌症研究所（DFCI）、哈佛医学院（HMS）和韩国科学技术研究所（KIST）的一个研究团队创建了一个名为DoriVac的DNA折纸平台，其核心组件是一个自组装的方形块状纳米结构

在方形块的一个面上，定义数量的佐剂分子可以以高度可调的纳米精确模式附着，而另一个面可以结合肿瘤抗原。研究发现，一种被称为CpG的佐剂的分子彼此间隔精确3.5纳米，导致了APC的最有益刺激，从而诱导了高期望的T细胞，包括杀死癌症细胞的那些（细胞毒性T细胞）、引起有益炎症的那些（Th-1极化T细胞）和提供肿瘤长期免疫记忆的那些（记忆T细胞）

DoriVac疫苗使荷瘤小鼠能够更好地控制肿瘤的生长，并比对照小鼠存活更长时间。重要的是，DoriVac的作用还与免疫检查点抑制剂的作用协同作用，这是一种非常成功的免疫疗法，已经在临床上广泛使用。研究结果发表在《自然·纳米技术》杂志上

“DoriVac的DNA折纸疫苗技术融合了我们多年来开发的不同纳米技术能力和对癌症抑制免疫过程的不断深入的了解，”Wyss核心学院成员William Shih博士说，他与第一作者Yang（Claire）Zeng（医学博士，博士）一起领导Wyss研究所团队。在HMS和DFCI的癌症生物学系，和其他一些作者一样，是位于Wyss的跨机构“改善免疫治疗的免疫工程”（i3）中心的成员

CpG佐剂是由重复的CpG核苷酸基序组成的合成DNA链，模仿入侵细菌和病毒病原体的免疫细胞的遗传物质。与天然佐剂一样，CpG佐剂与免疫细胞中一种名为TLR9的“危险受体”结合，从而诱导炎症（先天）免疫反应，该反应与抗原诱导的（适应性）免疫反应协同作用

“我们从之前的工作中了解到，为了触发强烈的炎症反应，TLR9受体需要二聚化并聚集成与多个CpG分子结合的多聚体复合物。结构分析显示的有效TLR9组装体中CpG结合结构域之间的纳米级距离正好落在我们假设的范围内，我们可以用呈现精确间隔的CpG分子的DNA折纸结构来反映，”曾解释道，他在研究时是医学讲师，现在是DFCI和哈佛医学院（HMS）的高级科学家

除了施，曾还接受了资深作者、KIST首席研究员Ju Hee Ryu博士和Wyss创始核心学院成员David Mooney博士的指导，David Mooney也是哈佛大学约翰·a·保尔森工程与应用科学学院（SEAS）的教授，也是i3中心的首席研究员之一

Zeng和团队制造了DoriVac疫苗，其中不同数量的CpG链在方形块的一个面上彼此间隔2.5、3.5、5或7纳米，模型抗原附着在另一个面。他们使用施团队早期开发的化学修饰方法来保护自己的结构不被体内降解

当被不同类型的APC（包括树突细胞（DC））内化时，与由游离抗原分子组成的对照相比，DoriVac疫苗提高了抗原的摄取，树突细胞（DCs）协调肿瘤导向的T细胞反应

3.5纳米的CpG间距在APC中产生最强和最有益的反应，并且显著优于仅含有游离CpG分子的对照疫苗

“我们很高兴地发现DoriVac疫苗