研究小组在实体瘤中发现了一种“类似力场”的防御系统，以及可以将其关闭的遗传因素

宾夕法尼亚大学从事针对癌症的纳米级治疗的生物工程师Michael Mitchell说，肿瘤微环境——信号分子、免疫细胞、成纤维细胞、血管和细胞外基质的临时、混乱的融合——就像一个“强大的安全系统，保护实体肿瘤免受入侵者的破坏”

米切尔说：“就像死星及其周围的战斗机舰队和防护盾一样，实体瘤可以利用免疫细胞和血管系统等特征来施加力量，作为叛军（纳米粒子）进入的物理屏障，以运送摧毁它的有效载荷。”

现在，Mitchell实验室的研究人员与宾夕法尼亚大学艺术与科学学院的Wei Guo小组和佩雷尔曼医学院的Drew Weissman合作，找出了使肿瘤微环境看似无法穿透的分子机制，并发现小细胞外囊泡（sEVs）是由肿瘤细胞分泌的，充当“力场”，阻断治疗

他们的发现发表在《自然材料》上

郭说：“这一发现揭示了肿瘤是如何建立一个强大的防御系统的，这使得基于纳米颗粒的治疗方法难以到达并有效靶向癌症细胞。”。“通过了解驱动这些反应的细胞机制，我们可以潜在地开发出禁用这种防御的策略，使治疗药物能够更有效地穿透和攻击肿瘤。”

这项研究建立在郭和米切尔实验室之前的合作基础上，其中研究小组专注于肿瘤相关免疫细胞（即巨噬细胞）如何通过分泌细胞外囊泡来抑制抗肿瘤免疫

郭实验室的研究员钟文群（Wenqun Zhong）表示，他们证明肿瘤组织释放了大量携带蛋白质的sEV，这种蛋白质会阻断细胞毒性T细胞的活性。细胞毒性T淋巴细胞是一种白细胞，通常会杀死癌症细胞和其他感染病毒或细菌等入侵者的细胞

研究人员使用基因编辑工具CRISPR-Cas9敲除Rab27a，这是一种已知在sEV分泌中起主要作用的基因，因为他们“想看看停止分泌是否会让负载STING mRNA的脂质纳米颗粒更有效地穿透肿瘤组织，”第一作者龚宁强说，他曾是米切尔实验室的博士后研究员。

“但我们发现的不仅仅是力场效应的减少：sEV也起到了诱饵的作用，拦截负载STING信使的纳米颗粒，并将它们从肿瘤细胞中转移出去，就像酒吧里护送不守规矩的顾客的保镖一样，”钟说。“外泌体进入，吸收治疗药物，并将其运输到肝脏，在那里被库普弗细胞降解。”

除了测试STING mRNA负载的脂质纳米颗粒外，该团队还研究了其他类型的纳米颗粒和治疗药物如何与肿瘤的外泌体防御机制相互作用

Gong解释说，这包括金纳米颗粒、聚合物纳米颗粒和脂质体，他们发现肿瘤细胞分泌的外泌体作为这些不同类型纳米颗粒的屏障，“不仅仅是脂质纳米颗粒。”

他们甚至测试了靶向肿瘤中过表达蛋白质的治疗性抗体，如促进细胞生长的EGFR（表皮生长因子受体）和帮助癌症细胞逃避免疫系统的PD-L1（程序性死亡配体1）

外泌体同样充当了这些抗体的诱饵，使它们偏离了它们在肿瘤细胞上的预期靶点，降低了它们的有效性

龚说：“外泌体表达的受体与肿瘤细胞相同。”。“因此，当引入抗体时，外泌体有效地‘吸收’了它们，使它们远离肿瘤细胞。”这种转移意味着可用于执行其预期功能的抗体减少，降低了治疗的整体有效性

该团队的发现为改善这些纳米粒子对实体瘤的治疗提供了新的可能性。展望未来，他们计划探索其他策略来破坏这种基于外泌体的防御系统，并在不同类型的肿瘤中测试这种方法

米切尔说：“这可能会为一系列实体瘤带来更有效的治疗方法，特别是那些目前对现有疗法有耐药性的实体瘤。” More information: Ningqiang Gong et al, Tumour-derived small extracellular vesicles act as a barrier to therapeutic nanoparticle delivery, Nature Materials (2024). DOI: 10.1038/s41563-024-01961-6

Journal information: Nature Materials