胆固醇修饰寡核苷酸有望治疗脑部疾病

长期以来，让治疗药物通过血脑屏障一直是医学上最困难的挑战之一，限制了我们治疗阿尔茨海默病、帕金森病和脑癌等疾病的能力。虽然操纵脑细胞中的基因表达对治疗这些疾病有着巨大的希望，但有效地将基因靶向药物输送到大脑仍然是一个难以实现的目标

在此背景下，日本东京科技大学（TUS）的一个研究小组正在探索如何改善反义寡核苷酸（ASO）向大脑和其他器官的递送，ASO是一类有前景的基因靶向药物。该团队强调联合国的可持续发展目标（SDG），着手改善良好的健康和福祉（SDG 3），促进工业、创新和基础设施（SDG 9）

在2025年2月18日在线发表在《控制释放杂志》上的最新研究中，研究人员深入研究了这些化合物在血液中停留的时间、它们与什么结合以及它们可以进入哪些组织的机制。本研究由TUS的Yukitake Yoshioka先生和武田制药有限公司的副董事Syunsuke Yamamoto共同撰写

鉴于ASO能够调节细胞中的基因表达，ASO已成为医学研究的热点。这些化合物由一段单链DNA组成，其碱基序列与靶信使RNA（mRNA）互补。通过与靶标结合，ASO可以阻止细胞中特定蛋白质的产生。尽管ASO具有潜力，但它们无法有效地到达大脑，往往很快就会从血液中清除

为了解决这个问题，研究人员专注于一种新型的基因靶向化合物，称为异源双链寡核苷酸（HDO）。HDO的操作类似于ASO，但具有额外的互补RNA链，可增强其稳定性和特异性

有趣的是，这种额外的RNA链可以通过连接胆固醇（Chol）分子来进一步修饰，从而产生Chol HDO。基于最近关于Chol HDO到达身体各个器官（包括大脑）的能力增强的报道。Nishikawa的团队试图澄清这些化合物与ASO和HDO相比的药代动力学，阐明它们在体内的分布方式

为此，研究人员使用液相色谱、串联质谱、光片荧光显微镜和聚丙烯酰胺凝胶电泳等技术在大鼠和小鼠身上进行了几项实验。经过详细分析，该团队证明，与HDO和ASO不同，Chol HDO可以穿透血管外的大脑皮层，这是治疗脑部疾病的重要一步

这一成功的关键在于Chol HDO如何与血液中的蛋白质相互作用。“我们发现，虽然HDO以低结合亲和力静电结合血清蛋白并被细胞吸收，但Chol HDO通过疏水相互作用与血清蛋白（包括脂蛋白）紧密结合，”Nishikawa教授解释道。“Chol HDO与血清蛋白的这种强结合导致血液中的清除缓慢。”

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有趣的是，研究人员还表明，抑制细胞中的清道夫受体会减少肝脏和肾脏对ASO和Chol HDO的摄取，从而揭示了这些化合物是如何被不同器官吸收的

总之，这项研究的结果为如何基于Chol HDO设计脑靶向药物提供了宝贵的见解。Nishikawa教授说：“将ASO和其他基于核酸的药物有效地输送到大脑的可能性可能会导致开发出治疗严重未满足医疗需求的脑部疾病的方法。”

今天，超过5500万人患有痴呆症，这些疾病是可以治疗的，或者至少是可以预防的，如果我们能够将正确的化合物输送到血脑屏障之外。脑癌也是如此，全球每年报告30万例。通过持续的研究，改良的HDO可以为有效靶向脑部疾病的新一代药物铺平道路，为全球数百万患者及其家属带来希望 More information: Yukitake Yoshioka et al, Pharmacokinetics and protein binding of cholesterol-conjugated heteroduplex oligonucleotide, Journal of Controlled Release (2025). DOI: 10.1016/j.jconrel.2025.02.025

Journal information: Journal of Controlled Release