从墓穴真菌到癌症克星：黄曲霉提取出强效新药

“真菌给了我们青霉素，”化学与生物分子工程系（CBE）和生物工程系（BE）的校长助理教授、这项发表在《自然·化学生物学》上新论文的资深作者高教授（Sherry Gao）表示，“这些结果表明，源自天然产物的更多药物尚待发现。”

从灾祸到良药

因其黄色孢子而得名的黄曲霉（Aspergillus flavus），长期以来一直是一种有害微生物。20世纪20年代考古学家打开图坦卡蒙法老陵墓后，发掘团队中发生的一系列离奇死亡事件引发了关于法老诅咒的传闻。数十年后，医生推测休眠数千年的真菌孢子可能在其中起了作用。

1970年代，十余名科学家进入波兰卡齐米日四世陵墓。几周内，其中10人死亡。后续调查发现墓中存在黄曲霉，其毒素可导致肺部感染，对免疫系统受损者尤为危险。

如今，这种真菌却出人意料地成为了一种前景广阔的新型癌症疗法的来源。

罕见的真菌发现

该疗法属于核糖体合成与翻译后修饰肽（RiPPs），其发音类似于织物“撕裂”（rip）的发音。此名称意指该化合物由核糖体（制造蛋白质的微小细胞结构）合成，并经过后期修饰（在此案例中是增强其抗癌特性）的特性。

“提纯这些化学物质非常困难，”CBE博士后、论文第一作者聂秋月（Qiuyue Nie）表示。虽然已在细菌中发现数千种RiPPs，但在真菌中发现的却寥寥无几。部分原因是过去的研究人员将真菌RiPPs错误归类为非核糖体肽，且对真菌如何产生这些分子知之甚少。“这些化合物的合成很复杂，”聂补充道，“但这也正是它们具有显著生物活性的原因。”

化学物质搜寻

为寻找更多真菌RiPPs，研究人员首先扫描了十多个曲霉菌菌株，先前研究表明这些菌株可能含有更多此类化学物质。

通过比较这些菌株产生的化学物质与已知的RiPP构成单元，研究人员确定黄曲霉是值得深入研究的候选对象。

基因分析表明黄曲霉中的一种特定蛋白质是真菌RiPPs的来源。当研究人员关闭产生该蛋白质的基因时，指示RiPPs存在的化学标记也随之消失。

这种结合代谢信息与遗传信息的新方法，不仅精确定位了黄曲霉中真菌RiPPs的来源，未来还可用于发现更多真菌RiPPs。

强效新药

在提纯四种不同的RiPPs后，研究人员发现这些分子共享一种独特的互锁环状结构。研究人员以发现它们的真菌命名了这些前所未见的新分子：曲霉霉素（asperigimycins）。

即使未经修饰，当与人癌细胞混合时，曲霉霉素也展现出医疗潜力：四种变体中有两种对白血病细胞具有强效作用。

另一种变体（研究人员在其中添加了一种脂质或脂肪分子，该分子也存在于哺育幼蜂的蜂王浆中）的疗效与阿糖胞苷（cytarabine）和柔红霉素（daunorubicin）相当——这两种FDA批准的药物用于白血病治疗已有数十年历史。

破解细胞进入密码

为理解脂质如何增强曲霉霉素的效力，研究人员选择性地开启和关闭白血病细胞中的基因。其中一个基因SLC46A3被证明对曲霉霉素能否足量进入白血病细胞至关重要。

该基因协助物质离开溶酶体——这些收集进入人体细胞异物的微小囊泡。“这个基因如同一个通道，”聂解释道，“它不仅帮助曲霉霉素进入细胞，还可能使其他‘环肽’也能做到这一点。”

与曲霉霉素类似，这些物质具有药用特性——自2000年以来已有近二十种环肽获得临床批准用于治疗癌症和狼疮等多种疾病——但其中许多需要经过修饰才能足量进入细胞。

“了解脂质能影响该基因向细胞内运输化学物质的方式，为我们提供了药物开发的又一工具，”聂指出。

干扰细胞分裂

通过进一步实验，研究人员发现曲霉霉素很可能干扰细胞分裂过程。“癌细胞会不受控制地分裂，”高教授说，“这些化合物阻断了微管的形成，而微管是细胞分裂所必需的。”

值得注意的是，这些化合物对乳腺癌、肝癌或肺癌细胞——或一系列细菌和真菌——几乎没有影响，这表明曲霉霉素的干扰作用针对特定类型细胞，这是任何未来药物至关重要的特性。

未来方向

除证明曲霉霉素的医疗潜力外，研究人员还在其他真菌中发现了类似的基因簇，这表明更多真菌RiPPs有待发现。“尽管目前仅发现少数，但几乎都具备强生物活性，”聂表示，“这是一个潜力巨大的未探索领域。”

下一步将在动物模型中测试曲霉霉素，以期未来进入人体临床试验。“大自然赐予我们这座非凡的药房，”高教授说，“发掘其奥秘是我们的责任。作为工程师，我们渴望继续探索，向自然学习，并运用这些知识设计更优的解决方案。”

本研究于宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院、莱斯大学、匹兹堡大学、得克萨斯大学MD安德森癌症中心、华盛顿大学圣路易斯分校医学院、贝勒医学院以及波尔图大学开展。

研究获得美国国立卫生研究院（R35GM138207, R35CA274235, R35GM128779）、宾夕法尼亚大学、韦尔奇基金会（C-2033-20200401）、休斯顿地区分子生物物理学项目（NIH Grant T32 GM008280）、德克萨斯癌症预防与研究所（RR220087, RR210029）和美国国家科学基金会（OAC-2117681, OAC-1928147, OAC-1928224）支持。

其他共同作者包括莱斯大学的赵方龙（Fanglong Zhao）、余雪荣（Xuerong Yu）、Caleb Chang、Rory Sharkey、Bryce Kille、郑宏子（Hongzi Zheng）、Kevin Yang、Alan Du、Todd Treangen、高阳（Yang Gao）和Hans Renata；宾大工程与莱斯大学的孙春晓（Chunxiao Sun）和刘帅（Shuai Liu）；MD安德森的Li Siting和陈俊杰（Junjie Chen）；匹兹堡大学的Mithun C. Madhusudhanan和刘鹏（Peng Liu）；贝勒医学院的Sandipan Roy Chowdhury、关东银（Dongyin Guan）、王瑾（Jin Wang）、于心（Xin Yu）和周迪书（Dishu Zhou）；宾大工程的Maria Zotova和胡梓宸（Zichen Hu）；波尔图大学的Sandra A. Figueiredo和Pedro N. Leão；以及圣路易斯华盛顿大学的Andy Xu和唐睿（Rui Tang）。