这项发表在《自然通讯》上的研究发现表明了一种应对肥胖的新方法，其重点在于增加身体燃烧的能量，而非抑制食欲。
褐色脂肪及其燃烧卡路里的方式
体内的脂肪大部分是白色脂肪，它储存多余的能量，积聚过多时会导致肥胖。相比之下，褐色脂肪存在的量较少，在控制体温和支持代谢健康方面发挥着特殊作用。当暴露于寒冷环境中时，褐色脂肪利用葡萄糖和脂质，通过一种称为“产热”的过程来产生热量。
“在产热过程中，所有这些化学能量都以热量的形式耗散，而不是作为白色脂肪储存在体内，”纽约大学牙学院分子病理生物学助理教授、该研究的资深作者Farnaz Shamsi说，“通过快速摄取并利用来自我们身体和所摄入食物的燃料源，褐色脂肪就像一个‘代谢汇’，吸入营养物质并防止其被储存。”
褐色脂肪依靠密集的神经和血管网络来发挥作用。神经使其能够接收来自大脑的信号，当身体感知到寒冷时激活该组织。血管则输送产生热量所需的氧气和营养物质，并协助将热量分布到全身。尽管以往的研究主要关注脂肪细胞如何产生热量，但针对这些支持网络如何发育和发挥功能的关注较少。
SLIT3蛋白构建褐色脂肪的基础设施
Shamsi实验室早期的研究利用单细胞RNA测序鉴定出了SLIT3，这是一种由褐色脂肪细胞释放的蛋白质，可能有助于细胞间的通讯。SLIT3一旦产生，就会被分裂成两个独立的部分。
在这项新研究中，科学家利用人类和小鼠细胞实验，鉴定出了能够将SLIT3切割成这两个片段的酶——BMP1。每个片段发挥着不同的作用：一个促进血管生长，另一个支持神经网络扩展。
Shamsi指出：“这就像一种分裂信号，是一种巧妙的进化设计，即单一因子的两个组分独立调节不同的过程，而这些过程必须在空间和时间上紧密协调。”
研究人员还鉴定出一种名为PLXNA1的受体，它与其中一个SLIT3片段结合，有助于调节褐色脂肪中的神经发育。在小鼠研究中，去除SLIT3或PLXNA1受体导致动物对寒冷更敏感，维持体温的能力下降。进一步分析显示，它们的褐色脂肪缺乏正常的神经结构和充足的血管网络。
与肥胖和代谢健康的联系
为了确定人类是否存在相同的机制，研究团队分析了超过15,000名个体的脂肪组织样本，其中包括肥胖患者。他们重点关注负责产生SLIT3的基因，此前的研究已将该基因与肥胖和胰岛素抵抗联系起来。结果表明，SLIT3的活性可能会影响肥胖患者的脂肪组织健康、炎症反应和胰岛素敏感性。
Shamsi说：“这确实引起了我们的注意，因为它表明该通路可能与人类肥胖及代谢健康有关。”
肥胖治疗的新途径
大多数减肥药物，包括GLP-1类药物，都是通过抑制食欲和减少进食量来发挥作用。相比之下，靶向褐色脂肪可以增加身体的能量消耗。这些新发现，包括SLIT3如何分裂成两部分并与受体相互作用以构建神经和血管网络，为未来的治疗指出了多个潜在靶点。
Shamsi表示：“我们的研究表明，仅仅拥有褐色脂肪是不够的——你需要组织内部拥有合适的基础设施才能产热。”
该研究的其他作者包括纽约大学牙学院的Tamires Duarte Afonso Serdan、Heidi Cervantes、Benjamin Frank、Akhil Gargey Iragavarapu、Qiyu Tian、Daniel Hope和Halil Aydin；洛克菲勒大学的Chan Hee Choi和Paul Cohen；莱比锡大学的Anne Hoffmann和Matthias Blüher；苏黎世联邦理工学院的Adhideb Ghosh和Christian Wolfrum；威尔康奈尔医学院的Matthew Greenblatt；以及阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Gary Schwartz。
该研究部分由美国国立卫生研究院（K01DK125608, R03DK135786, R01DK136724, RC2DK129961, R35GM150942）、G. Harold and Leila Y. Mathers慈善基金会、美国心脏协会（24CDA1271852）、爱因斯坦-西奈山糖尿病中心、纽约大学牙学院分子病理生物学系以及Boettcher基金会资助。