Building 'cellular bridges' for spinal cord repair after injury

在老鼠实验中，科学家向脊髓损伤部位引入了一种特定类型的重组蛋白，该区域已被称为周细胞的细胞大量浸润。结果显示，一旦暴露于该蛋白，周细胞会改变形态，抑制某些分子的产生，同时分泌其他分子，形成"细胞桥"，支持轴突再生——轴突是神经细胞体细长的延伸部分，负责传递信息。

研究人员观察到，接受单次生长因子蛋白注射治疗的受伤老鼠出现轴突再生，其后肢也恢复了活动能力。一项涉及人类细胞的实验表明，该结果不仅限于老鼠。

"还有很多可以学习和拓展的内容，但我们越是深入研究，就越惊叹于这种单次治疗的强大效力，"资深研究作者、俄亥俄州立大学医学院神经科学副教授安德里亚·特德斯基表示。"这一发现超越了脊髓损伤——它对脑损伤、中风以及神经退行性疾病同样具有意义。"

研究人员强调，该工作突出了血管恢复对脊髓损伤后神经功能康复的重要意义。

"脊髓损伤之所以严重，不仅因为它阻断了信息在损伤部位的传递，还因为所有脉管系统的结构和功能都遭到破坏，"第一研究作者、俄亥俄州立大学神经科学助理教授孙文静（音译）说。"即使你能重建神经元从一端到另一端的连接，除非你处理好其他所有崩溃的系统，否则整体效果仍无法最大化。"

该研究于4月18日发表于Molecular Therapy期刊。

先前研究表明周细胞会干扰脊髓损伤康复，导致一些科学家建议将其从病灶清除以帮助修复。但癌症研究指出，当周细胞暴露于名为血小板源性生长因子BB（PDGF-BB）的蛋白质时，其特性会发生变化——这是肿瘤生成自身血液供应的途径之一。在癌症治疗中，目标是阻断PDGF-BB信号传导。

早期神经科学研究也表明周细胞具有高度"可塑性"，意味着它们对微环境变化（包括PDGF-BB的存在）反应灵敏。特德斯基及其同事看到了利用这种细胞-蛋白质关系来稳定脊髓损伤周围脉管系统的潜力。在此过程中，他们发现新生的血管为再生的轴突建立了可遵循的通路。

通过影像学研究，团队首先证明当脊髓被切断后，周细胞会随时间迁移至损伤部位，但不会促进支持轴突再生所需的功能性血管生长。

在细胞培养实验中，研究人员铺设周细胞"地毯"，添加PDGF-BB后覆盖一层成年老鼠感觉神经元，评估24小时内轴突生长量。经处理的轴突生长量接近正常条件下健康轴突的延伸长度。

单独使用PDGF-BB无法产生此效果。相反，实验显示周细胞与生长因子共同作用后重构了纤连蛋白——这种多功能粘附糖蛋白在组织修复、细胞附着和运动中起关键作用。细胞自身也变得更细长。

"我们知道这些细胞会浸润并沉积在病灶中心。它们形成的细长纤维结构更有利于促进轴突从一端再生至另一端，绕过损伤部位，"特德斯基解释道。

"为拓展研究结果的临床相关性，我们将老鼠神经元培养在暴露于PDGF-BB的人类周细胞上，这足以触发促生长效应，表明该现象可能具有普遍性，不仅限于老鼠。"

在动物脊髓损伤实验中，研究人员等待损伤后第七天（相当于成年人类的约九个月），然后在损伤部位单次注射PDGF-BB。损伤四周后的组织分析显示，与受伤对照鼠相比，PDGF-BB注射产生了显著的轴突再生性生长。

"当我们观察跨越损伤部位的周细胞结构形成时，发现治疗促进了这些'桥'的生长。几乎所有再生轴突都能沿着PDGF-BB给药后形成的细胞桥逃离损伤部位，"孙文静表示。

PDGF-BB治疗动物的电生理和运动评估显示，损伤部位远端出现感觉活动，且相比对照组老鼠，其后肢控制能力恢复更好。这些动物对非疼痛刺激的敏感性也降低，表明它们未经历脊髓损伤常引发的神经性疼痛。

修复过程中炎症蛋白分析表明，PDGF-BB给药不仅促进轴突再生，还能减轻炎症。RNA测序显示脊髓损伤导致周细胞基因表达下降，但这些细胞保留了核心特性，并未转化为其他类型细胞——例如可能最终破坏损伤环境的细胞类型。

"虽然部分经典周细胞标志物减少，但它们获得了重建细胞桥和功能性血管的附加功能，"孙文静说。"根据数据中的整体基因特征，它们仍被归类为周细胞。"

由于特德斯基、孙文静及其同事先前已在老鼠实验中证明加巴喷丁能促进脊髓损伤后神经回路再生，孙文静认为有可能考虑多管齐下的治疗方案。

"我们可以结合两种方法——用药物调节成年神经元的内在特性，同时通过调节非神经元环境产生细胞相互作用，为神经元生长提供更具容许性的基质，"她解释道。

后续计划将确定PDGF-BB给药的最佳时机（假设周细胞需要时间迁移至损伤部位），以及治疗的理想浓度和潜在的缓释递送系统。

该研究由国家神经疾病和中风研究所以及俄亥俄州立大学慢性脑损伤项目资助。

其他合作者包括俄亥俄州立大学的艾略特·迪昂、法比奥·拉雷多、艾莉森·奥科纳克、杰西·塞佩达、埃斯拉·海卡尔、周敏（音译）、海瑟姆·埃尔-霍迪里、安迪·菲舍尔、彭娟（音译）、安德鲁·萨斯，以及凯斯西储大学的杰里·西尔弗。