可能拯救您视力和心脏的分子

这项新发现——通过人类血浆样本和黄斑变性小鼠模型确定——表明，增加血液中一种名为载脂蛋白M（ApoM）的分子含量可修复胆固醇处理过程中的缺陷，这些缺陷会导致眼睛及其他器官的细胞损伤。多种提升ApoM的方法可能成为治疗年龄相关性黄斑变性的新策略，甚至可能治疗某些由类似胆固醇代谢功能障碍引发的心力衰竭。

该研究发表于6月24日的《自然·通讯》期刊。

"我们的研究为满足重大临床需求提供了潜在解决方案，"资深作者、圣路易斯华盛顿大学医学院Paul A. Cibis杰出眼科与视觉科学教授Rajendra S. Apte医学博士表示，"现有疗法仅限于黄斑变性最晚期阶段，虽能降低视力进一步丧失的风险，但无法逆转疾病。我们的发现表明，开发提升ApoM水平的疗法可能治疗甚至预防该疾病，从而保护人们随年龄增长而衰退的视力。"

Apte指出，在黄斑变性患者中，医生通过眼科检查可见视网膜下富含胆固醇的沉积物。早期阶段视力可能仍正常，但这些沉积物会加剧炎症及其他损伤进程，最终导致中心视力逐渐丧失。在最常见的"干性"黄斑变性中，视网膜中央区域的细胞可能受损，引发名为地图状萎缩的神经退行性病变，其过程类似阿尔茨海默病等脑部疾病。干性黄斑变性可发展为"湿性"黄斑变性，此时异常血管增生会损害视力。

地图状萎缩与湿性黄斑变性是伴随视力丧失的晚期病变。尽管已有部分获批疗法可用于晚期治疗，但该阶段的病变进程本身不可逆转。

眼病与心力衰竭的共同诱因

近年证据表明，ApoM可作为保护性分子，具有已知的抗炎作用及维持健康胆固醇代谢的功能。基于此，Apte与共同资深作者、医学助理教授Ali Javaheri医学博士有兴趣评估：随年龄增长而降低的ApoM水平，是否参与了多种衰老相关疾病（包括黄斑变性和心脏病）根源的胆固醇代谢功能障碍。他们发现，与健康对照组相比，黄斑变性患者血液循环中的ApoM水平降低。而身为华盛顿大学医学院心脏病专家的Javaheri既往研究显示，各类心力衰竭患者的血液ApoM水平同样降低。

本研究揭示，ApoM是"有益胆固醇"代谢途径的关键组分，该途径负责清除易引发炎症的"有害胆固醇"（即多余胆固醇），并通过肝脏将其排出体外。

Apte与Javaheri的研究表明，当ApoM水平低下时，视网膜细胞和心肌细胞无法正确代谢胆固醇沉积物，难以清除这些积聚的脂质。脂质堆积会导致炎症和细胞损伤。

为验证能否逆转低ApoM的有害效应，研究人员通过基因改造或血浆移植手段，在黄斑变性小鼠模型中提升ApoM水平。结果显示小鼠视网膜健康状况改善、感光细胞功能增强、胆固醇沉积积累减少。研究人员进一步发现证据表明，ApoM激活的信号通路可分解溶酶体（以清除细胞废物著称的细胞器）内的胆固醇。

研究人员还发现，ApoM必须与名为1-磷酸鞘氨醇（S1P）的分子结合，才能在实验小鼠中实现治疗效果。

Apte和Javaheri正与华盛顿大学衍生企业Mobius Scientific合作，该公司致力于利用ApoM在黄斑变性中的作用机制开发新型治疗或预防方案。二人曾与华盛顿大学技术管理办公室（OTM）协作，于2022年创立Mobius Scientific。

该发现还可能为未来提升心力衰竭患者ApoM水平的干预措施提供启示。

"此次合作最令人振奋的是揭示了视网膜色素上皮细胞与心肌细胞的关联——两者均易受低ApoM影响，"Javaheri表示，"ApoM与S1P的相互作用可能同时调控这两类细胞的胆固醇代谢。我们期待探索提升ApoM的策略，帮助眼部和心脏长期维持健康的胆固醇代谢，从而抵御两种主要的衰老相关疾病。"

本研究获以下资助：美国国立卫生研究院（NIH）基金R01 EY019287、P30 EY02687、1T32GM1397740-1、K08HL138262、1R01HL155344、P30DK020579及P30DK056341；Jeffrey T. Fort创新基金；Starr基金会AMD研究基金；Siteman视网膜研究基金；防盲基金会/美国黄斑变性基金会年龄相关性黄斑变性创新研究催化奖；Carl Marshall与Mildred Almen Reeves基金会；圣路易斯视网膜协会研究基金；华盛顿大学基因组技术中心试点项目基金；防盲基金会向圣路易斯华盛顿大学医学院John F. Hardesty眼科与视觉科学系提供的无限制基金；玻璃体视网膜手术基金会奖学金（VGR0023118）；华盛顿大学与圣路易斯儿童医院儿童发现研究所基金（MC-FR-2020-919）；长寿基金会；奥地利科学基金（SFB 10.55776/F73）。

Apte和Javaheri持有由华盛顿大学授权Mobius Scientific的知识产权申请。Apte现任Mobius Scientific首席科学官，二人均在公司顾问委员会任职。