帕金森病（PD）的病理进程可能在临床症状出现前数十年就已启动，而免疫系统的异常变化被认为是这一过程的早期预警信号。以下从免疫机制角度解析PD的早期演变：### 1. **外周与中枢免疫的双重失调**

对于自身免疫性疾病患者而言，T细胞反应性是一个重大问题。失控的T细胞反应会导致1型糖尿病、类风湿性关节炎和炎症性肠病等自身免疫性疾病。

近年来，拉霍亚免疫学研究所（LJI）的科学家发现T细胞可能也参与了帕金森病的发生发展。该所亚历山德罗·塞特教授实验室的研究人员发现，许多帕金森病患者体内存在靶向脆弱脑细胞关键蛋白（α-突触核蛋白和PINK1）的T细胞。

今年早些时候，塞特团队在《npj 帕金森病》发表研究，揭示了具体哪些T细胞亚型靶向α-突触核蛋白。这些发现进一步佐证了T细胞反应性在帕金森病中的作用。但科学家尚不清楚T细胞在病程发展中的具体作用时间轴。

"我们在确诊患者体内观察到这些反应性T细胞，但是患病前发生了什么？"该研究共同作者、LJI访问科学家埃米尔·约翰逊博士（塞特实验室研究员）提出疑问。

最新研究给出了答案。塞特团队在《npj 帕金森病》新发表的论文中指出，潜在有害的T细胞反应性在帕金森病"前驱期"达到峰值——即患者确诊前的数年间。

论文通讯作者塞特表示："这种T细胞免疫可能成为帕金森病早期治疗的生物标志物，甚至在症状出现前就有预警价值。且有理由相信，在疾病极早期阶段进行干预可获得更好预后。"

研究设计

帕金森病前驱期可持续数十年，患者此时尚未出现震颤、认知障碍等明显症状。

由于前驱期帕金森病难以检测，LJI团队重点研究了帕金森病高危人群的T细胞反应性。这些志愿者携带帕金森病遗传风险因素，部分已出现快速眼动睡眠周期紊乱、嗅觉减退等早期征兆。

研究人员采用Fluorospot技术分析志愿者血液样本中的T细胞。该技术可精确定量靶向α-突触核蛋白或PINK1的T细胞水平及其动态变化。

研究发现，潜在有害T细胞在运动症状（如震颤）出现前就已显著升高。"这些T细胞反应性在确诊前即可被检测到。"塞特强调。

值得注意的是，针对PINK1的T细胞反应性在确诊前达到历史峰值。

塞特指出需谨慎解读结果：帕金森病是复杂疾病，本研究尚不能证明T细胞直接导致相关神经炎症。

"帕金森病与神经细胞损伤相关。是神经损伤引发自身免疫，还是自身免疫导致疾病？这类似于'鸡生蛋还是蛋生鸡'的炎症悖论。"塞特解释道。

但他补充道："患者确诊前出现T细胞反应性峰值确实值得关注。这表明T细胞可能参与其中。"

临床转化前景

该研究为开发早期诊断工具提供了方向。与此同时，LJI团队正在探索抑制炎症、保护神经细胞的新途径。

约翰逊博士指出，某些T细胞亚型具有抗炎保护作用："我们正在寻找具有神经保护功能的特定T细胞群。它们能否调节炎症，甚至抑制自身免疫性T细胞？"

团队还将T细胞研究扩展到其他神经退行性疾病领域。

"我们对阿尔茨海默病等疾病同样感兴趣。这些领域在早期病程识别方面已取得重要进展。"塞特表示。

研究论文《前驱期帕金森病中靶向PINK1和α-突触核蛋白的T细胞反应增强》的共同作者包括第一作者安托万·弗雷谢特、格雷戈里·威廉姆斯、坦纳·米凯利斯、艾普丽·弗雷泽、艾琳·利特万、詹妮弗·戈德曼、罗伊·阿尔卡拉伊、大卫·斯坦道特、艾米·阿马拉、娜蒂维达德·斯托弗、爱德华·丰、罗纳德·波斯图马、约翰·西德尼、大卫·苏尔泽和塞西莉亚·林德斯坦·阿勒汉姆。

本研究获得LJI与协和麒麟株式会社（北美）、瑞典研究理事会（项目编号2024-00175）、帕金森病协同研究计划（ASAP-000375）以及迈克尔·J·福克斯基金会的资助。