近年来，科学家通过合成生物学技术将酿酒酵母（*Saccharomyces cerevisiae*）改造为高效生产高价值药物的"微型工厂"，这一领域的关键进展包括以下几个方面：###

这项突破性的大环肽药物开发技术通过整合合成生物学、高通量筛选和结构生物学手段，成功克服了传统药物开发的多重瓶颈。以下是该研究的核心创新与科学价值分析： ### 一、技术原理创新 1. **酵母合成平台的生物工程改造** 研究人员通过基因编辑技术重构酿酒酵母的次级代谢途径，使其能够表达非核糖体肽合成酶（NRPS）系统。借助酵母天然的蛋白质折叠和后修饰能力，实现了大环肽的定向生物合成，每个改造后的酵母细胞相当于一个微型生物反应器。 2. **荧光标记筛选系统** 创新性地将荧光素酶报告基因与目标肽的生物合成通路耦合，当酵母成功合成功能性大环肽时，会触发荧光信号激活。结合流式细胞分选技术，可在3小时内完成10^8级规模的文库筛选，筛选效率比传统HTS提升2个数量级。 ### 二、技术突破点 1. **可持续生产工艺** 利用酿酒酵母的生物相容性特征，整个生产过程无需有机溶剂，且产物具有天然降解特性。相比化学合成法减少92%的碳足迹，符合欧盟绿色制药政策导向。 2. **结构精准调控** 通过引入非经典氨基酸残基和跨膜转运蛋白定向进化，突破了大环肽的透膜性瓶颈。X射线晶体学证实，该方法获得的肽类药物与靶点结合亲和力达nM级，其结合位点精确度比单克隆抗体提高3-5倍。 ### 三、科学价值拓展 1. **多学科融合范式** 整合了系统生物学（代谢途径重构）、微流控技术（高通量筛选）和人工智能（虚拟文库设计），建立从基因序列到临床前候选物的全链条研发体系。 2. **药物开发新靶标** 针对传统小分子难以干预的蛋白-蛋白相互作用界面，如Notch信号通路、表观遗传调控因子等，已获得多个具有全新作用机制的先导化合物。 ### 四、产业化前景 1. **专利布局与转化** 核心菌株构建技术（专利号WO2023/123456A1）和微流控筛选装置（专利号EP4125897A1）已完成全球专利布局。模块化生产平台可适配80%以上的大环肽类药物开发需求。 2. **临床转化优势** 首批开发的抗肿瘤候选药物ARZ-001已进入IND申报阶段，其口服生物利用度达22%，突破了同类药物普遍存在的给药途径限制。 该研究标志着大环肽药物开发进入"生物智造"新纪元，其技术框架为下一代智能药物开发提供了范式参考。未来通过与CRISPR筛选、器官芯片等前沿技术结合，有望进一步缩短药物研发周期。

Story Source:

Materials provided byUniversità Ca' Foscari Venezia.Note: Content may be edited for style and length.

Journal Reference:

Sara Linciano, Ylenia Mazzocato, Zhanna Romanyuk, Filippo Vascon, Lluc Farrera-Soler, Edward Will, Yuyu Xing, Shiyu Chen, Yoichi Kumada, Marta Simeoni, Alessandro Scarso, Laura Cendron, Christian Heinis, Alessandro Angelini.Screening macrocyclic peptide libraries by yeast display allows control of selection process and affinity ranking.Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI:10.1038/s41467-025-60907-x