PTEN基因通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路和神经元可塑性，深刻重塑大脑恐惧与焦虑的神经环路。以下是其作用机制的核心发现：### 一、杏仁核回路的结构性改变PTEN缺失导致中央杏仁核（CeA

PTEN已成为最重要的自闭症风险基因之一。该基因的变异在同时表现出脑过度生长的自闭症患者中占据显著比例，使其成为理解脑功能差异的关键因素。为研究PTEN失调的影响，研究者转向了动物模型，其中全局性PTEN减少会导致与人类自闭症谱系障碍（ASD）相关的社交行为改变、重复行为和焦虑增加。

然而，在神经系统广泛破坏PTEN的动物模型中，理解其功能障碍如何导致特定神经回路和行为变化仍具挑战。因此，MPFI研究组负责人McLean Bolton博士团队专注于研究中央杏仁核（central lateral amygdala, CeL）中由生长抑素（somatostatin）抑制性神经元群体PTEN缺失引发的神经回路改变。

通过人类组织研究和遗传小鼠模型均发现，抑制性神经元功能改变在ASD发展中具有重要作用。PTEN基因已知调控抑制性神经元的发育，因此针对抑制性神经元中PTEN的特异性破坏，为理解ASD相关特定回路变化提供了关键切入点。

McLean Bolton博士解释道："虽然细胞类型特异性破坏无法复现人类全基因组范围的变化，但研究遗传风险因素如何在特定神经回路中发挥作用至关重要。理解这些机制是开发针对严重焦虑等特定症状的精准干预措施的关键步骤。"

由Tim Holford博士领导的团队结合了两种技术：一种仅在含生长抑素的抑制性神经元中破坏PTEN的遗传模型，以及其实验室开发的独特回路映射方法。该方法通过光遗传学依次激活数百个邻近神经元，并记录单个神经元的电反应，实现了高精度、大规模的局部连接图谱绘制。

研究聚焦于中央杏仁核（CeL）回路——该脑区作为恐惧反应的下游表达抑制性"闸门"。结果显示：生长抑素中间神经元中PTEN的特异性敲除使CeL局部抑制性连接减少约50%，且剩余连接的强度降低。这种抑制性连接的减弱与基底外侧杏仁核（BLA）兴奋性输入增强形成对比——BLA负责将情绪相关感觉信息传递至CeL。

行为学分析表明，这种神经信号失衡与焦虑加剧和恐惧学习增强相关，但未影响ASD常见的社交行为或重复行为。这些结果不仅证实PTEN缺失足以诱导特定ASD样行为，还首次详细揭示了遗传变异如何影响杏仁核局部抑制网络。值得注意的是，社交行为未受影响，提示PTEN相关的焦虑可能源于特定微回路改变。

Holford博士指出："通过解析特定行为特征的神经回路基础，我们有望在神经发育障碍的复杂表型中区分不同微回路的作用。未来研究将评估不同遗传模型中这些回路的变化，以确定恐惧和焦虑增强是否具有跨遗传谱系的收敛性机制。"