研究发现肠道内隐藏分子可损害肾脏

研究人员在糖尿病肾纤维化患者血液中发现高水平的corisin（一种由肠道中葡萄球菌产生的小肽）后，通过计算机模拟、组织和小鼠实验追踪了corisin如何影响肾脏、如何从肠道抵达肾脏，以及可能通过抗体治疗抑制其活性的方法。

"我们早期研究表明corisin会损伤细胞并加剧其他器官的组织瘢痕形成和纤维化，因此怀疑它可能是肾纤维化的潜在驱动因素，"伊利诺伊州动物科学教授Isaac Cann表示。他与三重大学免疫学教授Esteban Gabazza博士共同领导这项研究，两人均为伊利诺伊大学卡尔·R·沃斯基因组生物学研究所成员。"新发现表明corisin确实是糖尿病进展性肾损伤背后的隐匿元凶，阻断它可能为保护患者肾脏健康提供新途径。"

该研究成果发表于《自然·通讯》期刊。

论文第一作者、三重大学医学博士安间太郎指出："糖尿病肾纤维化是全球肾衰竭的主要原因，但其关键驱动因素始终成谜，目前尚无疗法能阻止这一进程。"

"许多长期糖尿病患者最终会出现肾纤维化，一旦病情进展，除透析或肾移植外选择有限。现有治疗主要聚焦血糖和血压控制，但尚无方法能阻止或逆转瘢痕形成及纤维化进程。"安间解释道。

研究团队首先筛查了糖尿病肾病患者血液和尿液，发现患者体内corisin含量显著高于健康人群，且血液中corisin水平与肾脏损伤程度相关。

在肾纤维化小鼠模型中观察到相同结果后，研究人员追踪了corisin在小鼠肾脏中的作用机制。发现corisin会加速肾细胞衰老，引发从炎症到细胞死亡再到瘢痕组织累积的连锁反应，最终导致肾功能丧失和纤维化恶化。

但corisin如何从肠道转移至肾脏？Cann和Gabazza团队与伊利诺伊大学化学与生物分子工程教授Diwakar Shukla课题组合作，通过计算机模拟和实验室实验还原了corisin从肠道进入血液的路径。他们发现corisin可附着于血液中最丰富的蛋白质——白蛋白，并借其通过血液循环。到达肾脏后，corisin会脱离白蛋白，攻击负责血液和尿液过滤的精密结构。

为确认corisin是肾损伤的主因，研究人员给小鼠注射了抗corisin抗体，观察到肾损伤速度显著减缓。

"当我们用中和corisin的抗体治疗小鼠时，它延缓了肾细胞衰老并大幅减轻肾脏瘢痕形成，"同时担任伊利诺伊州动物科学兼职教授的Gabazza表示。"虽然此类抗体尚未获批用于人类，但我们的发现表明其有望开发成新型疗法。"

接下来，研究团队计划在猪等更高级动物模型中测试抗corisin疗法，探索其人体应用的安全性转化方案。伊利诺伊大学与三重大学已就corisin抗体联合提交发明披露。

"我们的工作表明，无论是通过抗体还是其他靶向疗法阻断corisin，都可能延缓或预防糖尿病肾瘢痕形成，从而提升患者生活质量，"Cann总结道。

本研究获得日本科学技术振兴机构、日本学术振兴会、武田科学振兴基金会、日本糖尿病教育护理协会、礼来日本创新研究基金、大和证券基金会及Charles与Margaret Levin家族基金会支持。Cann教授还兼任微生物学与营养科学教授，并担任伊利诺伊大学东亚与太平洋研究中心成员。