饿死肿瘤可使癌症治疗发挥更好的效果

癌细胞与其周围环境（科学家称之为肿瘤微环境）以多种方式相互作用，包括获取额外资源以支持其不受控制的生长。胰腺导管腺癌（PDAC）细胞如同拖网渔船撒网一般，改造其细胞表面，从被称为细胞外基质的、细胞间的胶状物质中攫取额外的营养物质。

这种细胞清除过程——称为巨胞饮作用——会影响肿瘤周围的区域，使结缔组织变硬，并阻止免疫细胞到达肿瘤。

桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所下属美国国家癌症研究所（NCI）指定的癌症中心的科学家于2025年7月24日在Cancer Cell杂志上发表研究结果，证明阻断巨胞饮作用可重塑肿瘤微环境，使其纤维化减少，并允许更多免疫细胞进入。这些变化使得免疫疗法和化学疗法在治疗小鼠PDAC肿瘤时更加有效。

研究人员首先观察了肿瘤微环境中的一种称为成纤维细胞的细胞，它们通常形成结缔组织并产生细胞外基质的许多成分，而这些成分在巨胞饮过程中被捕获。在肿瘤存在的情况下，附近的一些成纤维细胞被迫转变为癌症相关成纤维细胞（CAF），帮助肿瘤生长。

“这些CAF是围绕肿瘤的细胞之一，它们将通过提供代谢物和生长信号以及其他方式支持肿瘤生长，”该研究的资深作者、桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所的科学家张义娟（Yijuan Zhang）博士说。

科学家们发现，阻断巨胞饮作用加剧了CAF所经历的代谢应激，这些CAF被剥夺了谷氨酰胺（人体内用于构建蛋白质的20种氨基酸之一）。由于PDAC比其他癌症更依赖谷氨酰胺，胰腺癌肿瘤微环境中的CAF经常处于谷氨酰胺匮乏状态。在阻止胰腺CAF使用与PDAC肿瘤相同的觅食策略后，科学家们观察到CAF转变为另一种亚型，其特征是表达促进炎症的基因。

“大多数胰腺CAF是肌成纤维细胞，它们促进肿瘤微环境的僵硬和致密化，使得免疫细胞和药物更难到达肿瘤，”该研究的通讯作者、该研究所癌症中心临时主任兼副主任科西莫·科米索（Cosimo Commisso）博士说。“我们的实验导致了亚型重编程，减少了肌成纤维细胞，增加了炎症性CAF，我们想知道这种变化将如何影响整个肿瘤微环境。”

研究团队发现，阻止CAF中的巨胞饮作用导致了肿瘤周围环境的显著变化。

“导致肿瘤微环境僵硬或纤维化的胶原沉积减少了，CD4+和CD8+ T细胞更容易浸润肿瘤，并且血管扩张——这意味着血管的增宽可以促进药物输送，”张博士说。

研究者随后希望了解这些肿瘤微环境的改变如何可能影响依赖巨胞饮作用获取养分的PDAC和其他癌症患者。他们测试了将阻断巨胞饮作用的疗法与免疫疗法和化学疗法联合使用的效果。

“浸润的T细胞富含一种名为PD-1的细胞表面蛋白，它会抑制免疫反应，因此我们将一种名为EIPA的巨胞饮抑制剂与一种抗PD-1抗体联合使用，”科米索博士说。“我们发现它显著抑制了肿瘤转移并延长了小鼠的生存期。”

“在使用化疗药物吉西他滨之前使用EIPA作为预处理时，我们的发现类似，”张博士说。“除了协同抑制PDAC小鼠的肿瘤生长外，它还减少了肺部微转移灶的扩散。”

科学家们将继续探索如何阻止肿瘤清除能量，从而将肿瘤微环境重塑成一个使癌症治疗更有效的环境。

“我们相信这是一种非常有前景的策略，可用于开发针对癌症患者的联合疗法，”科米索博士说。“特别是对于胰腺癌，虽然它仅占癌症病例的百分之三，但却是癌症死亡的第三大原因。”

其他作者包括：

• 李玲（Li Ling）, Rabi Murad, Swetha Maganti, Ambroise Manceau, Hannah A. Hetrick, Madelaine Neff, Cheska Marie Galapate, Shea F. Grenier, Florent Carrette, Karen Duong-Polk, Anindya Bagchi, David A. Scott, Yoav Altman, Jennifer L. Hope, Linda M. Bradley（均来自桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所）
• Andrew M. Lowy（来自加州大学圣地亚哥分校）

该研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）和美国国家癌症研究所（NCI）的支持。