哥伦比亚大学的科学家可能已发现一种通用抗病毒药物

哥伦比亚大学的免疫学家杜尚·博古诺维奇（Dusan Bogunovic）在约15年前发现了这些个体的抗病毒能力，此前不久他刚确定了导致这种病症的基因突变。

起初，这种病症似乎只会增加对某些细菌感染的易感性。但随着确诊人数增加，其意想不到的抗病毒益处逐渐显现。博古诺维奇——哥伦比亚大学瓦格洛斯内科与外科医生学院的儿科免疫学教授——很快发现，所有携带该突变（导致一种名为ISG15的免疫调节因子缺乏）的个体都存在轻度但持续性的全身炎症。

"他们患有的炎症类型具有抗病毒特性，那时我突然意识到这些个体可能隐藏着某种秘密，"博古诺维奇回忆道。当他与同事观察这些个体的免疫细胞时，他们发现了与各类病毒（流感、麻疹、腮腺炎、水痘）的战斗痕迹。但患者从未报告过任何明显的感染或疾病症状。

"我始终在想，如果能在其他人身上诱发这种轻度免疫激活，或许就能保护他们抵御几乎所有病毒，"博古诺维奇表示。

如今，博古诺维奇正在完善一种治疗策略，有望提供这种广谱抗病毒保护，并成为对抗下一次大流行的重要武器。

在他最新发表于8月13日《科学·转化医学》的研究中，博古诺维奇团队报告称，他们开发的实验性疗法使受体（目前为仓鼠和小鼠）暂时获得了与ISG15缺乏症患者相同的抗病毒超能力。当通过滴鼻给药预防性注入动物肺部时，该疗法阻止了流感和SARS-CoV-2病毒的复制，并减轻了疾病严重程度。

在细胞培养实验中，"我们尚未发现能突破该疗法防御的病毒，"博古诺维奇说。

模拟罕见病症的免疫超能力

博古诺维奇的疗法旨在短期模拟ISG15缺乏症患者体内的状况。

该疗法并非直接关闭ISG15（这会导致60多种蛋白质过量产生），而是启动10种关键蛋白质的生成——这些蛋白质主要负责广谱抗病毒保护。

当前设计与COVID mRNA疫苗类似但有创新点：将编码这10种蛋白质的mRNA包裹在脂质纳米颗粒内。纳米颗粒被受体细胞吸收后，细胞随即生成十种宿主蛋白以产生抗病毒保护。

"我们仅诱导少量这十种蛋白质的短暂生成，其引发的炎症反应远低于ISG15缺乏个体，"博古诺维奇解释，"但足以预防病毒性疾病。"

未来疗法的基础

博古诺维奇团队视该技术为应对下一次大流行的武器——无论致病病毒为何，都能为急救人员、养老院居民及感染者家属提供保护。

"即使未知病毒身份，我们相信该技术依然有效，"博古诺维奇强调。关键在于，该技术提供的抗病毒保护不会阻碍人体对病毒产生自身免疫记忆以获得长期保护。

但该技术的药物递送和吸收特性仍需优化。通过纳米颗粒向动物给药时，十种蛋白质可在肺部生成，"但产量可能尚未达到让我们立即开展人体试验的安全阈值，"博古诺维奇指出。

"疗法进入细胞后确实有效，但将任何核酸（DNA或RNA）精准递送至需防护的身体部位，仍是该领域当前最大挑战。"研究人员还需确定疗法保护时效（目前预估为3-4天）。

"我们的发现印证了无预设好奇心驱动研究的强大力量，"博古诺维奇总结，"起初研究罕见患者时并非寻求抗病毒方案，但这些研究启发了为全人类开发通用抗病毒药物的可能性。"

这项题为《基于mRNA的广谱抗病毒疗法：受ISG15缺乏启发的体外体内抗感染保护》的研究于8月13日发表于《科学·转化医学》。

全体作者：Yemsratch T. Akalu（哥伦比亚大学）、Roosheel S. Patel（哥伦比亚大学及西奈山伊坎医学院）、Justin Taft（哥伦比亚大学及西奈山）、Rodrigo Canas-Arranz（西奈山）、Rachel Geltman（哥伦比亚大学及西奈山）、Ashley Richardson（西奈山）、Sofija Buta（哥伦比亚大学）、Marta Martin-Fernandez（哥伦比亚大学及卡洛斯三世卫生研究所）、Christos Sazeides（哥伦比亚大学及西奈山）、Rebecca L. Pearl（西奈山）、Gayatri Mainkar（西奈山）、Andrew P. Kurland（哥伦比亚大学及西奈山）、Haylen Rosberger（西奈山）、Diana D. Kang（西奈山）、Ann Anu Kurian（西奈山）、Keerat Kaur（西奈山）、Jennie Altman（西奈山）、Yizhou Dong（西奈山）、Jeffrey R. Johnson（西奈山）、Lior Zangi（西奈山）、Jean K. Lim（西奈山）、Randy A. Albrecht（西奈山）、Adolfo García-Sastre（西奈山）、Brad R. Rosenberg（西奈山）及杜尚·博古诺维奇（哥伦比亚大学）。

本研究获美国国家过敏和传染病研究所基金及合同支持（编号：R01AI151029, R01AI127372, R41AI164999, R21AI134366, R21AI129827, R01AI150837, R01AI124690, T32AI07647, U19AI135972, 75N93021C00014）；March of Dimes组织；西奈山伊坎医学院微生物系基金；国防高级研究计划局（资助号：HR0011-19-2-319 0020）。

杜尚·博古诺维奇声明在Lab11 Therapeutics公司持有股权。