乳腺癌中发现的一种神秘RNA让科学家们揭示了横跨数十种肿瘤类型的完整隐藏类别的癌症特异性RNA。这些分子形成了独特的分子标记，能以惊人的准确性识别癌症类型及其亚型。其中一些分子甚至驱动肿瘤生长和转移。由于许多分子被释放到血液中，通过简单的血液检测即可追踪患者对治疗的反应并预测生存期。
在我们新发表的研究中，我们描述了这项工作如何从分析大型癌症基因组数据集，发展到开发机器学习模型，在小鼠中进行大规模功能实验，并最终利用血液样本在近200名乳腺癌患者中证实这些RNA的临床相关性。
癌症特异性OncRNA广泛存在
首个重大发现之一是，这种现象并不局限于乳腺癌。通过检查癌症基因组图谱中32种不同癌症类型的小RNA测序数据，我们识别出大约260,000种癌症特异性小RNA。我们将这些分子称为oncrna，它们在所分析的每种癌症类型中都存在。
它们的分布并非随机。每种癌症类型都表现出自己独特的oncRNA表达模式。例如，与乳腺癌相比，肺癌显示出一组不同的oncRNA。利用这些模式，机器学习模型能够以90.9%的准确率对癌症类型进行分类。当在另一个包含938个肿瘤的独立组中进行测试时，分类准确率仍高达82.1%。
个体癌症内部也出现了差异。基底乳腺癌肿瘤显示出与管腔肿瘤不同的oncRNA模式，这表明可能存在尚未完全定义的额外亚型。这些发现表明，oncRNA反映了癌细胞状态的基本方面。oncRNA存在与否的模式起到"数字分子条形码"的作用，能在多个层面（包括肿瘤类型、亚型和细胞状态）捕获癌症特征。
部分OncRNA主动驱动肿瘤生长
尽管oncRNA可作为强大的生物标志物，我们也想了解其中一些是否直接影响癌症进展。具体来说，我们探究了癌细胞是否可以利用这些新出现的RNA分子来激活致癌通路。
为了验证这一点，我们创建了包含来自乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤的约400种oncRNA的筛选文库。使用慢病毒载体将这些RNA引入癌细胞。在一半的案例中，我们增加了oncRNA的表达。在另一半中，我们使用"Tough Decoy"结构降低了表达。然后将修饰后的细胞植入小鼠体内，以确定哪些oncRNA会增强肿瘤生长。
大约5%的oncRNA在异种移植小鼠模型中产生了明显的生物学效应。对两种乳腺癌oncRNA进行了更仔细的检查。一种触发了上皮-间质转化，这是癌症进展和转移的关键步骤。另一种激活了E2F靶基因，促进了细胞增殖。在独立的细胞系模型中，两者都显著加速了肿瘤生长并增加了转移定植。
当我们检查患者肿瘤数据时，我们发现表达这些相同oncRNA的肿瘤表现出类似的通路变化。在TCGA样本和实验模型中观察到一致的生物学模式，增强了我们对研究结果的信心。
癌细胞将OncRNA释放到血液中
也许最重要的临床发现是，癌细胞会将许多这类oncRNA主动释放到血液中。追踪这些循环RNA可以深入了解患者对治疗的反应。
我们分析了来自9种组织类型的25种癌细胞系的无细胞RNA，发现大约30%的oncRNA被主动分泌。为了证实其临床相关性，我们研究了参加I-SPY 2新辅助化疗试验的192名乳腺癌患者的血清样本。在治疗前后收集了血液样本，并计算了总oncRNA负荷的变化（如下文的ΔoncRNA）。
这一项测量被证明信息量很大。化疗后残留oncRNA水平高的患者，总生存期几乎差4倍。即使在考虑了病理学完全缓解和残留癌症负担等标准临床指标后，这种关联仍然显著。
这是我们最雄心勃勃的目标。虽然我们知道可以在血液中检测到oncRNA，但不确定它们是否能在真实患者样本中提供有意义的信息。仅从1毫升血清中检测到如此强的信号是出乎意料的。
监测微小残留病的新方法
这些发现解决了一个重大的临床挑战。使用无细胞DNA等标志物监测乳腺癌的微小残留病很困难，因为肿瘤通常向血液中释放非常少的DNA，尤其是在早期阶段。基于RNA的监测可能具有优势，因为癌细胞是主动分泌RNA，而不是被动脱落DNA。
OncRNA研究的下一步
重要的生物学和临床问题仍有待解答。功能性oncRNA是如何发挥其作用的？它们是与蛋白质还是与其他RNA相互作用？实时追踪oncRNA的变化能否指导治疗决策？它们能否帮助更早地发现复发或改善患者分层？回答这些问题需要更广泛的研究和更大规模的前瞻性临床试验。
同时，转化应用已经在进行中。关于oncRNA在血液中产生癌症特异性信号的发现正朝着临床应用迈进。我们正在与生物技术公司Exai Bio（Hani是其联合创始人）合作，开发基于oncRNA的诊断方法。该公司一直在构建人工智能模型并组装多样化的数据集，以改进癌症检测和分类。
转化研究依赖于许多贡献者。当通过计算分析数以万计的样本时，很容易忘记每个样本都代表一个自愿参与研究、捐献血液、并希望自己的参与能帮助他人的个体。通过严谨细致的科学研究来尊重这些贡献，激励着我们整个团队。
我们相信，oncRNA代表了一类新发现的癌症新生分子，它们既可作为疾病的驱动因素，也可作为生物标志物。通过公开提供这一资源，我们希望能加速进展，并为癌症生物学研究开辟新的途径。