基因剪接降低了CD20靶向单克隆抗体治疗各种血癌和疾病的有效性

以CD20抗原为靶点的免疫治疗已经彻底改变了患有多种血癌和血液病的患者的治疗方法然而，许多患者由于缺乏针对性的抗体而对治疗产生耐药性现在，来自Children’s Hospital of Philadelphia（CHOP）和宾夕法尼亚大学Perelmans医学院的研究人员的一项新研究发现，在胚胎细胞内发生的基因剪接可以导致CD20蛋白水平的显著变化，这表明治疗无效

今天发表在《血液》杂志上的研究结果也表明，CD20水平非常低的患者可能仍然对CAR T治疗没有反应，这是以前认为不可能的这些定义可能有助于对各种血癌影响的患者进行适当的治疗，以最大限度地提高疗效

CD20细胞表面蛋白参与了fB细胞对类似病毒的多种信号物的反应它仅在非恶性B细胞表面表达，在体内其他细胞类型中不表达这使得CD20靶向单克隆抗体治疗已被用于治疗多种B细胞淋巴瘤，包括滤泡淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和高级B细胞淋巴瘤

尽管抗CD20治疗在第二次消退后发生了逆转，但一些有这种情况的患者对抗CD20没有反应，而另一些患者则在出现耐药性之前就开始反应先前的研究表明，CD20的作用降低了免疫疗法的有效性，因为它会去除他们想要的靶点然而，降低CD20水平的机制还不清楚CHOP的研究人员认为，CD20的信使核糖核酸没有被适当地翻译成细胞表面表达的CD20蛋白

癌症病理生物学部门负责人AndreiThomas Tikhonenko博士说：“制造这种信使核糖核酸并不重要，但它确实很重要。”“在这项研究中，我们发现某些负责产生CD20的RNA的异构体通过与蛋白质结合而受到影响，并没有达到免疫治疗所需的水平。”

在这项研究中，研究人员关注编码CD20的MS4A1基因该基因经过测序，或与构建的块状外显子结合，产生了几种相同的RNA亚型，这些亚型可能编码相同的卡氨酸序列，但与蛋白质的表达效率不同研究发现，正常和恶性细胞中有四种变体在四种变体中，V1和V3是血液稳定因子，但只有V3被有效地翻译成CD20与此相反，变异株V1在招募核糖核酸反应性形成蛋白方面存在问题，这使得克隆和抗体难以靶向受影响的细胞

令人惊讶的是，CHO的研究者和他们的Penn合作者，包括DrStevensSchuster和MarcoRuella也发现CART细胞仍然能够有效地杀死V3-和V1-外压细胞CART细胞疗法改变了患者自身的免疫细胞，激发了癌细胞从历史上看，CART细胞治疗具有挑战性，并且被认为对这些恶性肿瘤无效，但研究表明，与仅对V3表达细胞有效的单克隆抗体Mosunetuzumab相比，对这两种变体的治疗都非常有效

“如果一名患者因CD20水平下降而被下调，CART细胞治疗可能仍然是一种选择，因为需要降低蛋白的阈值才能有效，”该研究的第一作者、科学研究协会博士ZhiweiAng Thomas Tikhonenkolab说“这些定义可能有助于临床医生在治疗血液系统恶性肿瘤时提供更精确的选择。”

这项研究得到了来自美国国家卫生研究所U01CA232563、U01CA2325 63-S3、U01CA2 32486、U01CA 43072和T32CA009615、美国国防部拨款CA80683P1、癌症研究基金拨款2018-014、急诊综合拨款886246066、；淋巴瘤学会，JoshuaKahanEndowedChain儿科白血病研究和MildredLRoekleEndowedChairin病理学