常见抗生素如何加剧细菌耐药性

罗格斯健康中心的一项新研究表明，用于治疗尿路感染的常用药物环丙沙星，会将大肠杆菌（E. coli）推入能量危机，这一危机反而拯救了许多细胞免于死亡，并加速了全面耐药性的演化。

"抗生素实际上可以改变细菌代谢，"罗格斯新泽西医学院攻读医师-科学家双博士学位的学生、发表在《自然通讯》上的论文第一作者李巴里（Barry Li）表示。"我们想看看这些变化对细菌生存机会的影响。"

李和资深作者杨杰森（Jason Yang）专注于三磷酸腺苷（ATP）——为细胞提供动力的分子燃料。当ATP水平骤降时，细胞会经历"生物能量应激"。为模拟这种应激，研究团队通过基因改造设计了持续消耗ATP或其类似物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）的大肠杆菌。随后，他们让改造菌株和正常细菌分别对抗环丙沙星。

结果令研究人员惊讶。药物和基因消耗各自大幅降低了ATP水平，但细菌非但没有减缓活动，反而加速运转。呼吸作用飙升，细胞释放出过量的活性氧分子——这些分子可能损伤DNA。这种疯狂状态导致了两个棘手的结果。

首先，更多细菌细胞存活了下来。

在时间杀灭试验中，处于应激状态的细胞承受致死剂量环丙沙星的数量是未应激对照组的十倍。这些顽强的残余者被称为持续存在细胞（persister cells），它们潜伏直至药物消失，然后卷土重来引发新的感染。

长久以来，人们将持续存在细胞的形成归咎于代谢迟缓。

"人们预期较慢的代谢会导致较少杀灭，"李说。"但我们观察到了相反现象。细胞加速代谢以补充能量储备，这会激活减缓杀灭作用的应激反应。"

后续实验将这种保护作用溯源至严格应答（stringent response）——这是细菌在应激条件下重新编程细胞的警报系统。

其次，应激细胞以更快速度突变演化出抗生素耐药性。

虽然持续存在细胞使感染呈阴燃状态，但基因耐药性可直接使药物失效。罗格斯团队让大肠杆菌经历递增剂量的环丙沙星循环处理，发现应激细胞比正常细胞提前四轮达到耐药阈值。DNA测序和经典突变试验指出氧化损伤和易出错修复（error-prone repair）是罪魁祸首。

"代谢变化正削弱抗生素效力并帮助细菌演化耐药性，"医学院助理教授、微生物学、生物化学与分子遗传学系校长学者杨杰森表示。

初步测量显示，除环丙沙星外，庆大霉素和氨苄西林同样会消耗ATP。这种应激效应可能存在于多种不同病原体中，包括对ATP冲击高度敏感的病原体结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）。

若果真如此，该发现为全球性威胁提供了新视角。抗生素耐药性每年已导致127万人死亡。忽视治疗带来的代谢副作用的策略可能忽略了关键杠杆点。

研究结果为抗生素开发和使用提出了若干改进方向：

首先，筛选候选抗生素是否存在非预期的能量消耗副作用。其次，将现有药物与阻断应激通路或清除多余氧自由基的抗演化增强剂联用。第三，重新审视用最高可能剂量猛攻感染的本能反应。先前研究及新数据均暗示，极端浓度可能触发保护细菌的应激反应。

"细菌将我们的攻击变成了训练营，"杨说。"如果我们能切断训练营的能源供给，就能延长抗生素的有效期。"

李和杨正计划测试可缓解生物能量应激的化合物，以期将微生物能量危机重新转化为致命弱点而非防护盾。