研究人员观察脂质超燃冲压酶的结构异质性

金泽大学纳米生命科学研究所（WPI NanoLSI）的研究人员在《自然通讯》上报道称，TMEM16F是一种促进磷脂和离子在膜上被动运动的跨膜蛋白，为了发挥其独特功能，它探索了比以前想象的更大的构象景观

这一发现完善了我们对凝血和新冠肺炎发病机制等关键生理过程的分子理解，并强调了在类天然环境中探测膜蛋白的重要性

脂质超氧化物是嵌入细胞膜中的蛋白质，在形成这种细胞边界的两个脂质层之间的磷脂洗牌中起着至关重要的作用。TMEM16F是TMEM16蛋白家族的一个成员，它既是钙激活的离子通道，也是脂质超燃酶，这意味着它可以促进脂质和离子在细胞内外的化学环境中的转移

这些运动调节多种生物功能，如凝血、骨骼发育和病毒进入，因此具有重大的生理和临床意义。在分子水平上，TMEM16F结构具有双管形状，其中两条相同的多肽链（称为亚基），每条由10个跨膜（TM）螺旋形成，粘在一起（一个称为二聚化的过程），形成两条独立的、可能独立的离子和脂质途径

以前，人们认为TMEM16F可能像一个简单的门一样工作，钙离子作为解锁两种渗透途径的钥匙。不同程度地打开和关闭闸门会让脂质和离子交替穿过质膜

然而，使用冷冻电子显微镜（cryo-EM）进行的结构研究——这是一种可以以接近原子分辨率揭示纯化和冷冻蛋白质的3D结构的体外技术——大多捕捉到了处于非活性构象的TMEM16F快照，离子和脂质门可能被困在闭合状态，这引发了对现有模型有效性的质疑

为了更好地了解TMEM16F的结构和功能关系，金泽大学WPI NanoLSI的Holger Flechsig和Clemens Franz与国际高等研究院（意大利）的Vincent Torre以及WPI Nano LSI前成员Leonardo Puppulin和Arin Marchesi合作，使用了单分子力谱（SMFS）等先进技术以及高速原子力显微镜（HS-AFM）成像。这些方法使他们能够在分子水平上观察TMEM16F在生理环境中的行为，从而深入了解其结构、动力学和机械性能

该研究发现TMEM16F表现出一系列迄今为止被忽视的结构构象。这项研究揭示了二聚界面和TMEM16F亚基排列的意外变化，表明TMEM16F以比以前认为的更动态、更通用的方式运行

作者提出，这些大的结构变化对TMEM16F的多种功能至关重要，包括脂质扰乱和离子在细胞膜上的运动。此外，研究人员还发现，钙结合导致蛋白质特定区域的显著重排，特别是跨膜螺旋TM3、TM4和TM6，这可能导致离子和脂质途径的打开

总的来说，这项研究扩展了以前的结构研究，证明了TMEM16F结构-功能关系的复杂性，并强调了在类天然环境中探测膜蛋白的重要性。了解这些结构细微差别可以为靶向治疗和干预措施铺平道路，以调节TMEM16F在各种疾病和生理条件下的活性