The length of telomeres that protect the ends of our chromosomes should be tightly regulated. Those that are too long predispose to cancer, and those that are too short lose their protective ability, resulting in telomere disorders with serious health con
保护染色体末端的端粒长度应该受到严格的调控。那些太长的人容易患癌症，而那些太短的人失去了保护能力，导致端粒紊乱，对健康造成严重影响
我们的细胞通过在染色体末端添加端粒DNA来防止这种过度缩短。洛克菲勒的研究人员表明，这一过程是由两种酶介导的：端粒酶和CST&ndash；Pol&alpha/伯氨酶复合体。在确定了端粒酶是如何被招募的之后，科学家们留下了一个基本问题：CST&ndash；Pol&alpha/灵长类酶找到了进入端粒的途径
现在，发表在《细胞》杂志上的一项新研究表明，CST被招募到端粒末端，并受到POT1的细微化学变化的调节，POT1是一种参与端粒维持并与癌症风险有关的庇护蛋白复合体中的蛋白。这些发现为人类端粒如何在分子水平上发挥作用提供了新的见解，对许多疾病和病症都有意义
Leon Hess教授Titia de Lange说：“在发现端粒酶后，花了几十年的时间才弄清楚它是如何到达端粒的。现在，就在发现CST&ndash；Pol&primase是端粒维持所需的第二种关键酶几个月后，我们了解了它是如何被招募的细节。”。“此外，我们还发现了这一过程是如何调节的。”
招募和调节CST端粒有两种不同类型的链，富含G和富含C。科学家们早就知道端粒酶是如何维持富含G链的长度的，但直到最近才意识到富含C链也存在同样的问题。de Lange实验室最近的一项研究确定了CST&ndash；Pol&alpha/伯氨酸酶复合体是负责保持该链完整的关键调节因子
还有待观察的是CST及其相关酶Pol和α-伯氨酶通过端粒促进C链在复制周期中的维持。洛克菲勒大学的博士候选人Sarah Cai开始研究这一端粒难题
在德兰格实验室十年的CST基础上，蔡在洛克菲勒的托马斯·沃尔兹的共同建议下，将冷冻EM添加到本研究中使用的技术中
“这项研究的跨学科性质是最令人兴奋的部分之一，”蔡说。“这是一项非常成功的双实验室工作，利用了许多不同的技术。”Walz的研究重点是冷冻电镜，她注意到蔡是如何将AlphaFold（一种可以预测蛋白质独特3D结构的深度学习算法）纳入她的工作中的。凭借生物化学、结构生物学和细胞生物学的综合力量，该团队最终证实了CST是由POT1蛋白募集到端粒的。一旦CST&ndash；Pol&alpha/蛋白酶在现场，从POT1中添加和去除磷酸基团似乎起到了协调端粒复制最后步骤的开关的作用
磷酸化POT1确保CST&ndash；Pol&alpha/伯氨酶保持不活性直到端粒酶完成其工作，在此基础上POT1的去磷酸化激活CST&ndash；Pol&alpha/为端粒添加最后的修饰
端粒疾病和癌症接下来，该团队将寻找在这一过程中附着和去除磷酸盐的特定酶，控制POT1的开/关开关，并确定它们在调节CST&ndash；Pol&alpha/初级酶的招募和活动
对于患有端粒疾病（如Coats-plus综合征，一种以眼睛、大脑、骨骼和胃肠道异常为特征的严重多器官疾病）的患者来说，更好地了解CST是如何被募集到端粒的还不够快
＜p＞蔡说：“很长一段时间以来，我们都不知道为什么单个氨基酸的轻微改变会导致如此严重的疾病。”。“我们现在对这些突变如何影响这种关键端粒维持机器的招募并导致Coats-plus综合征有了更好的了解。”这些发现也将影响他们的癌症研究。de Lange实验室花了几十年时间研究端粒缩短如何对癌症的肿瘤抑制和基因组不稳定做出贡献，目前的研究可能最终有助于回答肿瘤发展的核心问题
德兰格说：“任何对端粒长度调节至关重要的东西也可能对癌症的预防至关重要。”。“这是我们实验室的一个主要关注点，也是我们未来将更密切地研究CST&ndash；Pol&alpha；/primase和端粒酶之间相互作用的原因之一。”