靶向蛋白质降解：新的衔接分子扩大了细胞废物处理系统的潜力

致病蛋白质可以通过靶向蛋白质降解从细胞中去除。为此，该蛋白必须与大约600种内源性所谓的泛素连接酶中的一种连接。到目前为止，这些连接酶中只有两种在临床上取得了成功

由Georg Winter领导的CeMM的一个研究小组现在发现了一种新连接酶的适配器，这可能会显著扩大医学应用的范围。此外，该团队成功阐明了这种适配器的分子机制，这可能会为靶向蛋白质降解提供一种新的通用策略。这项研究发表在《自然通讯》上

使用药物靶向细胞中的任何蛋白质，并通过身体的处理系统将其清除——粗略地说，这就是靶向蛋白质降解的工作原理。该药物是一种小分子，在待降解的蛋白质和启动降解过程的所谓E3连接酶之间建立联系

到目前为止，已经使用了两种不同的策略：要么小分子充当一种胶水，改变连接酶或蛋白质的表面，使它们结合在一起。或者它作为一个具有两个结合位点的适配器发挥作用，一个用于连接酶，另一个用于蛋白质。胶被称为“分子胶降解器”（MGD），适配器被称为”蛋白质水解靶向嵌合体“（PROTACs）

人体内已知大约600种不同的E3连接酶，但目前正在临床研究的所有靶向蛋白降解药物都使用相同的两种E3连接蛋白酶。这会产生耐药性，特别是在使用这些药物治疗癌症时

此外，所用的两种连接酶几乎在体内各处产生，使制剂的组织特异性或细胞类型特异性应用变得复杂。最后，并不是所有的蛋白质都能被这两种连接酶降解，可能是由于它们的表面结构

招募新的连接酶用于靶向蛋白质降解是开发新疗法，特别是针对癌症和生物医学研究的迫切需要。Winter的团队现在已经成功地完成了这项工作：在他们的研究中，他们提出了一种适配器分子，该分子招募了一种名为FBXO22的新E3连接酶用于蛋白质降解

此外，研究人员阐明了这种分子的作用机制，尽管其作用类似于PROTAC，但具有特定的特性，这可能导致系统开发靶向蛋白质降解剂的新策略

该分子名为SP3N，由一个蛋白质结合部分，即所谓的配体和连接在其上的碳链组成，以氮化合物（胺）结尾。这条被称为烷基胺的链可以募集一种新的E3连接酶，因为它在体内转化为醛，醛可以与E3连接酶类FBXO22化学结合。

研究负责人Winter说：“与经典的PROTAC相比，这类新试剂明显更小，这将为进一步开发带来优势。”

第一作者Chrysanthi Kagiou补充道：“此外，E3连接酶FBXO22及其代谢酶在各种肿瘤类型中大量产生。这为特异性靶向肿瘤细胞降解蛋白质开辟了新的途径。”

通过这些优势，研究人员希望提高这种治疗策略的有效性，同时避免对健康组织的潜在副作用 More information: Chrysanthi Kagiou et al, Alkylamine-tethered molecules recruit FBXO22 for targeted protein degradation, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-49739-3

Journal information: Nature Communications