科学家表明核糖体在血管形成中发挥着意想不到的作用

血管生成素是一种在细胞应激反应和辅助血管形成中发挥关键作用的酶，此前曾与癌症实体瘤、神经退行性疾病和表观遗传的形成有关，四十年来一直是科学家们深入研究的焦点

麻省大学陈医学院Andrei Korostelev博士和Anna Loveland博士的研究表明，核糖体通过激活血管生成素切割转移RNA（tRNA），从而停止蛋白质生产，在其功能中发挥着意想不到的作用

发表在《自然》杂志上的这些发现揭示了核糖体在血管生成功能中的独特作用，这可能对癌症治疗和神经退行性疾病治疗的设计具有重要意义

“阐明血管生成素的功能和治疗潜力需要准确了解其激活的分子机制，”RNA治疗学教授兼研究作者Korostelev博士说。“我们的工作回答了一个长期存在的关于血管生成素激活的问题。我们表明核糖体结合并改变酶的形状，因此它可以切割tRNA。

”这些发现为转化研究打开了大门，有望探索靶向血管生成素核糖体结合治疗癌症和神经退行性疾病的治疗潜力，“Korostelev补充道。

作为一种切割RNA的核糖核酸酶，血管生成素在1985年被确定为已知的第一种刺激血管生成的酶促因子。当时这一发现是革命性的，因为它支持癌症细胞促进血管生长以支持自身的理论，这一发现引发了数十年来对癌症治疗、伤口愈合、再生、器官发育和神经发育中血管生成的后续研究。

尽管人们知道血管生成素可以通过切割细胞中的tRNA来抑制蛋白质合成，但实验室实验却矛盾地发现，纯化的血管生成素只有非常低的切割活性。这让研究人员感到困惑，他们无法确定血管生成素的机制。血管生成素被激活，导致一些人认为其他未识别的细胞成分在血管生成素激活中起着重要作用。

“血管生成素是决定脊椎动物血管形成的蛋白质，RNA治疗学助理教授、该研究的合著者Loveland博士解释道：“当细胞受到压力和缺氧时，血管生成素被激活，形成新的血管来提供氧气

“同样，癌症细胞使用刺激血管生成素形成新血管的机制，然后为肿瘤提供营养。在大脑中，血管生成素已被证明具有神经保护作用。例如，血管生成元的突变与肌萎缩性脊髓侧索硬化症有关。

”尽管其具有基本的生物学重要性和深入的研究，但科学家至今仍无法确定血管生成素是如何开启的。“

Korostelev和Loveland使用最新的冷冻电镜技术，开始观察核糖体样本中的一种未知蛋白质时，他们正在研究核糖体的结构。核糖体样本是他们从麻省大学陈分校名誉主席兼微生物学和生理学系教授Allan Jacobson博士实验室的合作者那里获得的。科学家们以非凡的细节来观察生物分子的结构。

核糖体是细胞内发现的大型复杂机器。这些大分子机器通常负责蛋白质的合成。核糖体读取信使核糖核酸，该信使核糖核酸对应于ge基因的netic序列，并将氨基酸组装成产生特定蛋白质所需的顺序

Korostelev和Loveland表示，然而，在压力下，核糖体发挥着额外的、意想不到的作用

洛夫兰说：“当我们观察核糖体的图像时，我们可以判断出有什么不对劲。”。“有一种蛋白质与我们的核糖体结合，我们无法解释——从它的形状和折叠方式来看，很可能是核糖核酸酶。它类似于血管生成素。”

通过化学分析，洛夫兰能够证实他们的怀疑。在细胞应激时期，核糖体结合并激活血管生成素

在无压力的情况下，血管生成素通常与抑制剂蛋白结合。与此同时，核糖体正忙于组装构建蛋白质所需的氨基酸。tRNA将单个氨基酸带到核糖体的氨基酰基位点（A位点），在那里它与其他氨基酸结合产生蛋白质

然而，在压力时期，会发生一些不同的事情。血管生成素与其抑制剂分离，翻译减慢，核糖体的A位点未被占据。血管生成素进入这个空隙，与A位点结合，开启其核酸酶活性，使其能够切割下一个进入的tRNA。这些切口抑制tRNA功能和随后的蛋白质合成，最终调节多种细胞功能，如血管形成

Korostelev说：“这种切割改变了基因转化为蛋白质的过程。”。“这些发现增加了我们对血管生成素如何被激活的理解，并为研究提供了一个重要的新治疗靶点和下游效应。”