调节基因表达的新分子

细胞的正确功能在很大程度上依赖于精细控制基因表达的能力，这是一个复杂的过程，通过这个过程，DNA中包含的信息被复制到RNA中，最终产生细胞中的所有蛋白质和大多数调控分子。如果DNA可以想象成一本密集的技术手册，那么基因表达就是细胞从中提取有用信息的方法。

热那亚意大利技术研究所（IIT）和格勒诺布尔欧洲分子生物学实验室（EMBL）的研究人员揭示了如何使用小分子来调节这一过程。这项研究为未来识别直接作用于改变基因表达过程的基因突变或修饰的潜在药物奠定了基础，从而靶向肿瘤或遗传疾病的发作

这篇发表在《自然通讯》上的研究论文由热那亚分子建模与药物发现实验室首席研究员兼IIT计算副主任Marco De Vivo和EMBL Grenoble小组组长Marco Marcia协调

这些结果是通过整合EMBL和结构生物学伙伴关系在生物化学、生物物理学和结构生物学方面的专业知识，并使用EMBL和欧洲辐射同步加速器设施（ESRF）联合操作的自动化MASSIF-1光束线来提供该过程的X射线照片而实现的

这与IIT在计算模拟方面的专业知识相结合，从而可以研究相关分子的物理化学相互作用

这项研究的重点是剪接——基因表达过程中的关键控制水平之一。顾名思义，剪接是细胞中的分子机器“剪切和粘贴”特定RNA序列以产生功能版本的过程。然后，这些“成熟”的RNA版本在细胞中执行各种功能，包括作为一组生产蛋白质的指令，或直接作为各种细胞过程的调节因子

“由于化学反应和所涉及的分子因子，如RNA、蛋白质、离子和水分子，研究RNA剪接过程非常复杂。得益于现代分子模拟技术，我们对发生的事情以及如何干预以调节剪接有了详细的了解。我们的研究已经使我们能够合成能够以新的、特异的和高效的方式调节剪接的新药样分子，”De Vivo评论道

事实上，在EMBLEM（EMBL的技术和知识转让部门）和IIT专利局的支持下，IIT和EMBL的研究人员最近也提交了一项专利，描述了用作剪接调节剂的新型化合物。未来，通过进一步改进这些化合物，可能会调节与缺陷或突变基因相关的特定蛋白质的产生

Marcia说：“在近原子水平上可视化剪接调制是令人惊叹的。它使我们能够控制生命中最基本的反应之一。未来，我们将巩固我们的生物实验研究与合作者的化学和计算研究的成功结合，目标是实现一个雄心勃勃的目标：开发新药，如抗菌药物和抗肿瘤药物。”

这项研究也是IIT RNA旗舰计划的一部分，该计划致力于开发和应用基于RNA的新技术 More information: Ilaria Silvestri et al, Targeting the conserved active site of splicing machines with specific and selective small molecule modulators, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-48697-0

Journal information: Nature Communications