新的信使核糖核酸技术将细胞变成持久的制药厂

一组研究人员已经建立了一种基于核糖核酸（RNA）的方法，该方法可以驱动体内细胞产生治疗蛋白质并将其分泌到血液中。这种方法可能会延长药物在体内的寿命，减轻需要频繁给药的患者的负担

位于UT西南医学中心的研究人员利用一种名为信号肽的天然生物分子，决定细胞将蛋白质发送到哪里——就像运输标签一样——将蛋白质释放到通常留在细胞中的血液中

在他们发表在《美国国家科学院院刊》上的论文中，与标准注射相比，在牛皮癣小鼠模型中，新方法能够分泌并增加治疗蛋白的循环时间，在这些小鼠和癌症动物模型中分别证明了有益效果

该技术的模块化性质表明，它可以适用于治疗广泛的疾病

“这可能是一项强大的平台技术。通过将信号肽与任何特定的蛋白质——例如糖尿病患者的胰岛素——连接起来，你可以很容易地将这项技术适应不同的疾病条件，”美国国家生物医学成像与生物工程研究所（NIBIB）发现科学与技术部的项目主任Jermont Chen博士说

信使核糖核酸（信使核糖核酸）是一种为细胞机制生产蛋白质提供指令的生物分子。科学家们已经成功地将信使核糖核酸引入体内，使细胞产生特定的蛋白质，例如信使核糖核酸疫苗。但通过这种方法，蛋白质通常被困在细胞内部。对于自身免疫性疾病、某些癌症和许多其他疾病，治疗性蛋白质通过血液在全身循环时表现最佳

生物医学工程和生物化学教授Daniel Siegwart博士从血液中常见的天然蛋白质中获得了灵感，他试图将治疗性蛋白质从细胞范围中分离出来

肝脏产生的血液蛋白质在其尾部具有称为信号肽的小结构，这些结构决定了蛋白质的目的地。这些肽中的一些指示细胞将蛋白质穿梭到细胞膜或细胞核，而另一些则导致蛋白质被输送到称为内质网（ER）的细胞器中，在那里它们被准备释放到循环中

该研究的通讯作者Siegwart说：“我们想知道是否可以将分泌蛋白中的特定信号肽复制并粘贴到通常留在细胞中的其他蛋白中，使其进入血液。如果可行，那么我们可以在体内创建一个生产和分泌药物的工厂。”

该研究的作者设计了信使核糖核酸序列，将凝血蛋白的信号肽连接到其他蛋白的末端。他们将序列包装成特殊的纳米颗粒，该团队之前设计用于将信使核糖核酸输送到肝脏

在一组实验中，作者在患有银屑病样皮肤病的小鼠中测试了他们的方法，称为信号肽工程核酸设计（SEND）

银屑病可以通过注射一种名为依那西普的合成蛋白质来治疗。为了评估他们的SEND平台，研究人员生成了一种信使核糖核酸构建体，该构建体引导细胞制造一种版本的依那西普，其中包括一种信号肽，以引导分泌过程通过内质网。一旦治疗蛋白到达内质网，信号肽就会被切割，使细胞能够向血液中释放相同版本的依那西普药物

为了进行比较，研究人员在一组小鼠中静脉注射依那西普，在另一组中静脉注射SEND信使核糖核酸填充的纳米颗粒。然后，他们记录了各组蛋白质在血液中停留的时间

他们发现，当直接注射时，蛋白质循环不到24小时，而通过SEND产生的蛋白质持续了近一周。在实验过程中，动物自身细胞产生的依那西普大约是另一组小鼠注射量的12倍

与接受携带信号肽但没有治疗蛋白的纳米颗粒的动物的皮肤相比，SEND处理的小鼠的皮肤也显著恢复

在另一组实验中，作者在两种不同类型癌症（腺癌和黑色素瘤）的小鼠模型中测试了SEND的作用。这一次，他们将相同的信号肽与抗癌药物抗PDL1联系在一起。

与缺乏mRNA产生药物的纳米颗粒治疗相比，完全SEND治疗既减少了肿瘤生长，又延长了两种癌症动物的生存期

现在，作者将目光投向了其他应用，如酶替代疗法和更大的动物模型，以使SEND平台更接近临床

“我们设想，如果转化为人类，这个平台可以让人们每月接受一次抗炎药治疗，而不是每周几次，”Siegwart说。“由于新冠肺炎疫苗为基于mRNA的药物建立了一种新的医疗保健部署模式，这一切都可能在药店或家里完成。”