研究发现提高转录因子活性的方法

转录因子通过结合DNA上的特定序列来调节基因表达，这是从蛋白质编码基因产生信使RNA的重要步骤。Denes Hnisz的实验室与MPIMG的Martin Vingron实验室合作，发现人类转录因子通常不会充分发挥其潜力。相反，转录因子中的重要蛋白质区域编码产生亚最大转录活性的化学特征

发表在《自然细胞生物学》上的研究结果提出了设计具有提高或“优化”活性的天然转录因子变体的简单方法，并有可能应用于再生治疗

每个细胞都包含相同的遗传信息，但并不是所有的基因都在每个细胞中表达。细胞中基因表达的特定模式使神经元看起来与其他器官或组织中的细胞不同，并执行不同的功能

转录因子在发育过程中引导组织和器官的形成，并通过结合特定的DNA序列并激活或抑制它们来帮助维持成体细胞的身份。他们面临着一个复杂的问题，即平衡哪些基因要结合，以及激活多少基因。转录因子如何发挥和平衡这些功能一直是个谜

过去几年的研究表明，转录因子可能通过形成液体状蛋白质液滴（称为冷凝物）来发挥其某些功能

“我们和其他人已经证明，抑制转录因子形成缩合物的能力也会降低它们在细胞中的活性，”小组组长Hnisz解释道

“在我们的研究中，我们现在做了相反的事情：我们增强了转录因子形成液滴的能力，并发现这反过来又提高了它们的活性。”然而，这种改善是有代价的。

改善模式

2020年，科学家们进行了一项观察，这将为当前的研究提供灵感

Hnisz实验室的科学家、该研究的第一作者之一Alexandre Magalhães说：“研究表明，在RNA结合蛋白中，周期性间隔的氨基酸有助于蛋白质形成液体状缩合物。我们问转录因子中是否也存在这种周期性模式。”

研究人员与MPIMG的Martin Vingron实验室合作，开发了生物信息学方法，以识别约1500种人类转录因子中这些周期性排列的化学特征，即所谓的芳香残基。从转录因子的蛋白质序列开始，研究小组寻找芳香氨基酸的位置，并量化它们的排列规律

Hnisz解释道：“我们发现了一些周期性的痕迹，但对于绝大多数因素来说，模式非常不完美，留下了改进的空间。我们开始通过计算移动氨基酸，使芳香残基的间距更加均匀。”。从计算机转移到细胞，科学家们随后测试了改进的蛋白质序列的效果

Hnisz说：“转录因子变得更加活跃。然而，令我们惊讶的是，它们在结合DNA方面也变得不那么特异。”

进化权衡

该论文的另一位第一作者、博士生Julian Naderi解释道：“我们的模型是，转录因子的功能特征，如DNA结合特异性或激活强度，并不是最大的，因为它们是针对转录因子对进化适应度的总体贡献而优化的。”

“我们现在可以证明，这是因为它们的功能处于权衡之中，这意味着如果你改进其中一个，另一个就会变得更弱，反之亦然。”

然而，这提供了一个调整两个属性之间平衡的机会。他补充道：“如果你知道权衡，可以根据应用程序中更需要的功能来调整转录因子。”

一种可能的应用可能是在再生医学中，科学家们正试图用患者自己的细胞替换受损或丢失的组织。由于只有少数转录因子可以维持特定的细胞类型，因此通过上调这些因子将其他细胞重新编程为所需类型是一种诱人的方法

这些方法目前正在进行临床前测试，例如，通过将星形胶质细胞重新编程为神经元来修复中风后的脑损伤

Hnisz说：“我们在研究中表明，通过对单个转录因子进行微小的序列调整，我们可以显著增强其在细胞培养皿中将细胞转化为神经元的能力。”

“测试这种方法在中风模型中是否有效将是非常令人兴奋的。”