A team led by Prof. Dr. Han Sun from the Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) has elucidated an important mechanism in the function of TREK channels at an atomic level. The results, published in the journal Nature Communications,
Leibniz Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie（FMP）的Han Sun教授领导的一个团队在原子水平上阐明了TREK通道功能的重要机制。发表在《自然通讯》杂志上的研究结果可以促进缺血、癫痫和抑郁症等疾病的治疗方法的发展
人体是由不断发生各种过程的细胞组成的。其中一些过程通过运输钾离子的钾通道在细胞膜上发生。这些通道在调节细胞生长、感觉过程和神经肌肉兴奋性等重要生理过程中起着核心作用
本研究分析了TREK通道，它属于双孔域钾通道的亚家族。TREK通道存在于心血管系统以及中枢和外周神经系统中。导致这些通道功能丧失的突变会导致缺血（血流减少）、癫痫和抑郁症等疾病
因此，TREK通道被认为是药物开发的有前景的靶点。由蛋白激酶A、C和G调节的磷酸化在涉及TREK通道的生理过程和疾病中起着至关重要的作用，如炎症条件下痛觉过敏和抑郁症的发展
磷酸化是指磷酸基团附着在蛋白质上，这是信号转导所必需的基本生化过程，信号通过一系列过程和相互作用传递
“然而，磷酸化如何影响TREK通道的活性尚不完全清楚，这使药物开发变得复杂，”FMP“结构化学和计算生物物理学”研究小组负责人韩孙教授说。研究人员与她的团队和基尔大学的合作者一起进行了实验验证，他们现在已经仔细研究了这一机制
磷酸化和其他外部刺激由C末端区域的TREK通道识别，而通道的打开和关闭主要由选择性过滤器控制。通道内的这个特定区域决定了哪些离子可以通过
“只有通过这两个区域的相互作用，才能决定离子是否可以通过。然而，选择性过滤器和TREK通道的C端区域并不相邻，这种相互作用如何通过长程耦合起作用以前是未知的，”韩孙团队的博士生、本研究的第一作者Berke Türkaydin报道道
FMP的研究人员分析了通道的动力学，并研究了蛋白质在纳秒到微秒时间尺度上的磷酸化过程中是如何移动的。他们使用了大规模和时间密集型的分子动力学模拟，并结合了功能电生理学验证
“我们的工作使我们能够详细阐明这两个重要功能是如何耦合的，并证明磷酸化在TREK通道的打开和关闭中起着核心作用，”韩孙教授说研究人员证明，这两个关键功能通过两条途径联系在一起，并确定了介导耦合的几个关键相互作用。这些见解突出了蛋白质动力学在许多不同生物过程中的核心重要性
下一步涉及开发和优化新的小分子调节剂，这些调节剂可以更好、更具体地抑制或激活TREK通道。这项工作对于开发TREK通道功能紊乱的疾病的治疗方法具有重要意义