噬菌体衍生酶靶向粪肠球菌生物膜以减轻急性移植物抗宿主病

异基因造血细胞移植（allo-HCT）包括将健康的供体干细胞转移给患有血液癌症、骨髓衰竭或某些遗传性血液疾病的受体。急性移植物抗宿主病（aGVHD）是一种常见的并发症，供体的免疫细胞会攻击受体的组织

最近的研究强调了微生物组在aGVHD中的重要作用，生态失调是其发病机制的一部分。失调可导致致病共生菌的出现，包括肠球菌属，特别是粪肠球菌和屎肠球菌，这与异基因HCT患者的多重耐药性感染有关。然而，在aGVHD的背景下，缺乏专门针对治疗生态失调的有效疗法

为了解决这一差距，由大阪城市大学和东京大学的藤本浩介副教授、东京大学的井本诚也教授和大阪城市大学以及东京大学的植松聪教授领导的一个多学科团队对异基因HCT患者的肠道菌群进行了深入分析

该研究旨在调查肠球菌在这一特定患者群体中的患病率和影响。他们的研究结果于7月10日发表在《自然》杂志上，揭示了异基因HCT背景下肠道微生物群动力学的关键方面

Fujimoto说：“在生态失调期间，一些共生共生细菌会获得致病特征，增殖，并直接参与疾病的发生和进展。认识到噬菌体疗法的特异性及其使有益细菌免受不良反应的能力，我们将研究重点放在噬菌体衍生的裂解酶上。”

噬菌体衍生酶及其抗菌活性的鉴定有助于针对生物膜形成细菌的新疗法，并有助于治疗急性移植物抗宿主病。图片来源：来自东京大学的藤本浩介、井本诚也和植松聪

该团队通过检查异基因HCT患者的肠道微生物组开始了他们的研究，他们注意到肠球菌种类占主导地位，尤其是粪肠球菌。这与急性白血病明显相关。尽管对几种抗生素敏感，粪肠球菌菌株仍具有溶细胞素相关基因，表明其毒力很高

通过宏基因组分析的进一步探索揭示了与生物膜形成相关的遗传特征的存在。然后，他们对粪肠球菌进行了全基因组测序。这揭示了一种名为内切溶血素的噬菌体衍生酶的存在，该酶表现出特异性针对粪肠球菌的强效抗菌活性

Fujimoto和他的团队进行了严格的体外和体内检测，以确认内切溶血素的功效。他们发现，它对粪肠球菌表现出窄谱活性，并有效地溶解了生物膜。值得注意的是，内切溶血素的裂解活性不影响其他肠道细菌种类。在小鼠模型中，通过两个实验评估了内切溶血素的疗效

首先，用内切溶血素治疗诱导aGVHD的小鼠，显著减少粪便中粪肠球菌的定植，抑制aGVHD的发展。在第二个实验中，以肠球菌为主的肠道微生物群与人类相似的小鼠接受了肠溶素治疗，导致肠球菌水平降低，存活率提高

Fujimoto说：“噬菌体研究正在取得进展，噬菌体治疗的进步为新的治疗方法铺平了道路。我们发现的内切溶血素酶为未来预防或治疗急性移植物抗宿主病的应用带来了希望。”

由于研究小组从噬菌体中鉴定出内切溶血素，现在有可能开发出一类针对高度耐药、生物膜形成细菌的新型治疗化合物 More information: Satoshi Uematsu, An enterococcal phage-derived enzyme suppresses graft-versus-host disease, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07667-8. www.nature.com/articles/s41586-024-07667-8

Journal information: Nature