解决siRNA药物治疗遗传病的副作用问题

小干扰RNA（siRNA）药物是一类治疗药物，可以沉默与遗传性疾病相关的特定基因。然而，siRNA药物面临挑战，因为siRNA通常会使靶基因以外的基因沉默，从而导致副作用

日本名古屋大学的一个研究小组利用甲酰胺成功地对siRNA进行了化学修饰，以降低这些脱靶效应的风险，提高了siRNA药物用于基因治疗的安全性。研究结果发表在《核酸研究》上

siRNA是短的双链RNA。siRNA与靶的信使RNA（mRNA）相互作用，信使RNA是蛋白质的蓝图，阻碍了它们的表达。通过沉默有害基因的产物，如致病蛋白，siRNA是一系列遗传性疾病的潜在治疗方法

然而，siRNA的治疗潜力受到脱靶效应的限制，脱靶效应发生在siRNA与非靶mRNA链相互作用时。这些意外的相互作用可能导致必需基因的有害改变，扰乱细胞过程并损害免疫反应

这些脱靶效应的一个重要原因是位于siRNA引导链内的七个核苷酸区域，即种子区域，这对靶识别至关重要。脱靶效应经常发生，因为种子区域序列与非靶mRNA链形成碱基对

“脱靶效应可能发生在存在与siRNA种子区形成碱基对的非靶mRNA时，”Hiroshi Abe教授解释道。“我们意识到，通过使用化学修饰降低该种子区域的碱基配对能力或双链稳定性，可以抑制脱靶效应，确保只有当整个引导链与靶mRNA结合时才能形成稳定的复合物。”

由Abe教授和他的学生Kohei Nomura领导的小组使用甲酰胺修饰来修饰这一重要区域的siRNA。甲酰胺基团可以抑制氢键的形成

在mRNA中，互补碱基之间的氢键对双螺旋的稳定性至关重要。甲酰胺会干扰这些氢键，导致mRNA螺旋结构的不稳定，导致链变性或分离。如果没有链形成，则很难与siRNA的种子区域结合，从而降低了脱靶效应的风险

使用这种修饰的化学修饰siRNA有望作为副作用较少的siRNA药物应用。野村证券认为，这项研究具有作为siRNA药物治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性、急性肝卟啉症、原发性1型高草酸尿症、原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常等疾病的潜在应用 More information: Kohei Nomura et al, Synthesis of 2′-formamidonucleoside phosphoramidites for suppressing the seed-based off-target effects of siRNAs, Nucleic Acids Research (2024). DOI: 10.1093/nar/gkae741

Journal information: Nucleic Acids Research