Small interfering RNA (siRNA) drugs are a class of therapeutic agents that silence specific genes associated with inherited diseases. However, siRNA drugs have challenges because siRNAs often silence genes other than the target ones, causing side effects.
小干扰RNA（siRNA）药物是一类治疗药物，可以沉默与遗传性疾病相关的特定基因。然而，siRNA药物面临挑战，因为siRNA通常会使靶基因以外的基因沉默，从而导致副作用
日本名古屋大学的一个研究小组利用甲酰胺成功地对siRNA进行了化学修饰，以降低这些脱靶效应的风险，提高了siRNA药物用于基因治疗的安全性。研究结果发表在《核酸研究》上
siRNA是短的双链RNA。siRNA与靶的信使RNA（mRNA）相互作用，信使RNA是蛋白质的蓝图，阻碍了它们的表达。通过沉默有害基因的产物，如致病蛋白，siRNA是一系列遗传性疾病的潜在治疗方法
然而，siRNA的治疗潜力受到脱靶效应的限制，脱靶效应发生在siRNA与非靶mRNA链相互作用时。这些意外的相互作用可能导致必需基因的有害改变，扰乱细胞过程并损害免疫反应
这些脱靶效应的一个重要原因是位于siRNA引导链内的七个核苷酸区域，即种子区域，这对靶识别至关重要。脱靶效应经常发生，因为种子区域序列与非靶mRNA链形成碱基对
“脱靶效应可能发生在存在与siRNA种子区形成碱基对的非靶mRNA时，”Hiroshi Abe教授解释道。“我们意识到，通过使用化学修饰降低该种子区域的碱基配对能力或双链稳定性，可以抑制脱靶效应，确保只有当整个引导链与靶mRNA结合时才能形成稳定的复合物。”
由Abe教授和他的学生Kohei Nomura领导的小组使用甲酰胺修饰来修饰这一重要区域的siRNA。甲酰胺基团可以抑制氢键的形成
在mRNA中，互补碱基之间的氢键对双螺旋的稳定性至关重要。甲酰胺会干扰这些氢键，导致mRNA螺旋结构的不稳定，导致链变性或分离。如果没有链形成，则很难与siRNA的种子区域结合，从而降低了脱靶效应的风险
安倍说：“这种修改比现有的化学修改更有效地抑制了脱靶效应。”。“在单个位置引入修饰实现了预期的效果，实现了siRNA的高度灵活的序列设计。”使用这种修饰的化学修饰siRNA有望作为副作用较少的siRNA药物应用。野村证券认为，这项研究具有作为siRNA药物治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性、急性肝卟啉症、原发性1型高草酸尿症、原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常等疾病的潜在应用