微生物组研究发现，人类肠道中的细菌很少更新其CRISPR防御系统

人类消化道内有来自数千种不同物种的数万亿细菌。这些细菌形成的群落有助于消化食物，抵御有害微生物，并在维持人类健康方面发挥许多其他作用

这些细菌很容易受到噬菌体病毒的感染。细菌细胞对这些病毒最著名的防御之一是CRISPR系统，该系统在细菌中进化，帮助它们识别和切割病毒DNA

麻省理工学院生物工程师的一项研究为肠道微生物组中的细菌在遇到新威胁时如何适应CRISPR防御提供了新的见解。研究人员发现，虽然实验室中生长的细菌可以每天一次快速地结合新的病毒识别序列，但生活在人体肠道中的细菌添加新序列的速度要慢得多——平均每三年一次

研究结果表明，消化道内的环境为细菌和噬菌体相互作用提供的机会比实验室少得多，因此细菌不需要经常更新其CRISPR防御。这也引发了一个问题，即细菌是否具有比CRISPR更重要的防御系统

“这一发现具有重要意义，因为我们使用基于微生物组的疗法，如粪便微生物群移植，来帮助治疗一些疾病，但疗效不一致，因为新的微生物并不总是能在患者体内存活。了解微生物对病毒的防御有助于我们了解是什么造就了一个强大、健康的微生物群落，”前麻省理工学院博士后、现任南洋理工大学助理教授张安妮说

张是这项研究的主要作者，该研究发表在《细胞基因组学》杂志上。麻省理工学院微生物组信息学和治疗学中心主任埃里克·阿尔姆是该论文的资深作者，他是麻省理工大学生物工程和土木与环境工程教授，也是麻省理工和哈佛大学博德研究所的成员

在细菌中，CRISPR是一种记忆免疫反应。当细菌遇到病毒DNA时，它们可以将部分序列整合到自己的DNA中。然后，如果再次遇到病毒，该序列会产生一种引导RNA，引导一种名为Cas9的酶剪切病毒DNA，从而防止感染

这些病毒特异性序列被称为间隔序列，单个细菌细胞可能携带200多个间隔序列。这些序列可以传递给后代，也可以通过一种称为水平基因转移的过程与其他细菌细胞共享

之前的研究发现，间隔物的采集在实验室中非常迅速，但在自然环境中这一过程似乎较慢。在这项新研究中，麻省理工学院的研究小组想探索这一过程在人类肠道细菌中发生的频率

张说：“我们感兴趣的是，这种CRISPR系统改变间隔物的速度有多快，特别是在肠道微生物组中，以更好地了解我们体内的细菌-病毒相互作用。”。“我们想确定影响这种免疫更新时间尺度的关键参数。”

为了做到这一点，研究人员研究了通过对人类消化道微生物进行测序获得的两个不同数据集中CRISPR序列随时间的变化。其中一个数据集包含6275个基因组序列，代表52种细菌，另一个数据集中包含388个纵向“宏基因组”，即从四名健康人的样本中发现的许多微生物的序列

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“通过分析这两个数据集，我们发现在人类肠道微生物组中，间隔物的获取速度非常缓慢：平均而言，一种细菌在我们的肠道中获取一个间隔物需要2.7到2.9年，这非常令人惊讶，因为我们的肠道几乎每天都会受到来自微生物组本身和食物中的病毒的挑战，”张说

研究人员随后建立了一个计算模型，以帮助他们弄清楚为什么采集速度如此缓慢。该分析表明，当细菌生活在高密度人群中时，间隔物的获得速度更快。然而，每当吃一顿饭时，人类的消化道每天都会被稀释几次。这会清除一些细菌和病毒，并保持较低的整体密度，使微生物不太可能遇到可以感染它们的病毒

另一个因素可能是微生物的空间分布，研究人员认为这可以防止一些细菌经常遇到病毒

张说：“有时一个细菌群体可能永远不会或很少遇到噬菌体，因为细菌更靠近粘液层的上皮细胞，远离潜在的病毒暴露。”

细菌相互作用

在他们研究的细菌种群中，研究人员发现了一种——长双歧杆菌——最近比其他物种获得了间隔物。研究人员发现，在生活在不同大陆的无关人群的样本中，长双歧杆菌最近获得了多达六种不同的间隔物，靶向两种不同的双歧杆菌噬菌体

这一收购是由水平基因转移驱动的，这一过程允许细菌从邻居那里获得新的遗传物质。研究结果表明，这两种病毒可能对长双歧杆菌造成进化压力

张说：“水平基因转移对这种动态的贡献一直被高度忽视。在细菌群落中，细菌之间的相互作用可能是病毒耐药性发展的主要因素。”

研究人员表示，分析微生物的免疫防御可能为科学家开发对特定患者最有效的靶向治疗提供一种方法。例如，他们可以设计出能够抵御该人微生物组中最常见的噬菌体类型的治疗微生物，这将增加治疗成功的机会

张说：“我们可以做的一件事是研究患者体内的病毒成分，然后我们可以确定哪些微生物组物种或菌株更能抵抗人体内的这些局部病毒。” More information: An-Ni Zhang et al. CRISPR-Cas spacer acquisition is a rare event in human gut microbiome, Cell Genomics (2024). DOI: 10.1016/j.xgen.2024.100725. www.cell.com/cell-genomics/ful … 2666-979X(24)00354-9

Journal information: Cell Genomics