巨型噬菌体喜欢杀死细菌——它们能被用作抗生素吗？

噬菌体是一种病毒，通过注射细菌的DNA来攻击细菌，然后篡夺细菌的繁殖机制。最终，它们复制了如此多的自己，以至于细菌爆发了。通过研究一种名为巨型噬菌体的独特病毒的这一过程，科学家们希望了解如何制造新的抗生素，以解决日益严重的耐药性危机

巨型噬菌体的DNA是普通噬菌体的四倍多。它利用这种遗传物质在细菌内部创造一个有限的空间，在那里它可以复制自己的DNA，同时被蛋白质制成的保护罩包围

加州大学旧金山分校的研究人员发现，这种屏障通过一系列“秘密握手”发挥作用。它们只允许一组特定的有用蛋白质通过

握手都涉及一种大的中心蛋白质。它有一种形状，可以让它利用自身的不同部分来筛选和识别不同的蛋白质，并允许它们通过

“这根本不是我们所期望的，”加州大学旧金山分校微生物学和免疫学副教授、该研究的高级作者Joseph Bondy-Denomy博士说，该研究于2月5日发表在《自然》杂志上

“对于噬菌体来说，这是一件令人惊讶的复杂事情，”他说

秘密握手

巨型噬菌体属于一组被称为噬菌体的病毒，简称噬菌体，它们是在一个多世纪前发现的。最初，噬菌体被视为治疗细菌感染的一种方法，因为它们对人类无害，可以杀死特定的细菌，而不会伤害其他细菌

一旦抗生素药物被开发出来，人们的兴趣就消失了，但寻找对抗抗生素耐药细菌的新方法的紧迫性再次引发了人们的兴趣

科学家们在20世纪80年代初首次开始研究巨型噬菌体，但直到2017年，加州大学旧金山分校和加州大学圣地亚哥分校的研究人员才共同确定了构成盾牌的柔性蛋白质

2020年，Bondy Denomy领导了一项研究，表明蛋白质盾牌保护噬菌体的DNA免受细菌防御的攻击

他和研究生Claire Kokontis怀疑，在使用这些病毒对抗感染时，这种盾牌可能会使巨型噬菌体比普通噬菌体具有明显的优势

研究人员想了解盾牌如何识别有用的蛋白质，并让它们进入保护区

他们发现，这个秘密是噬菌体产生的一组蛋白质，它们以一种意想不到的方式相互作用

中心是一种名为Importer1或Imp1的噬菌体蛋白Kokontis。为了将蛋白质导入受保护的空间，它们必须与Imp1相互作用。研究人员还发现了一组额外的导入蛋白，可以帮助Imp1将外部蛋白质带入屏蔽层

在蛋白质进入保护区之前，Imp1和盾牌外的蛋白质之间的相互作用需要恰到好处

Bondy Denomy说：“这就像两个朋友之间的秘密握手。”。“握手正确的人会得到OK，其他人会被扔掉。”

为了准确了解这些握手的样子，Kokontis在分子水平上绘制了Imp1“手”的表面

该图显示，允许进入保护区的每种噬菌体蛋白都有自己独特的与Imp1手相互作用的方式——一种蛋白接触拇指，另一种接触手指，另一个接触不同的手指

这种多样的组合使导入蛋白组能够识别一系列握手

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一种制造抗生素的新方法

研究人员使用假单胞菌进行研究，他们选择假单胞菌是因为它对大多数抗生素都有耐药性

他们所学到的将帮助科学家改进抗生素成为标准后留下的旧方法。它被称为噬菌体疗法，涉及用一种感染与另一种感染作斗争。首先，人类被细菌感染。然后，人类使用噬菌体杀死细菌。

但细菌很快就会进化出新的防御机制。一旦他们设计出一种穿过噬菌体保护罩的方法，他们就会杀死噬菌体

了解盾牌的秘密握手是如何工作的，将有助于科学家设计出能够承受这些进化变化的噬菌体

Bondy-Denomy的实验室已经开发出一种基于CRISPR的方法，可以对这种特定的噬菌体家族进行必要的遗传改变

科学家们还可以利用这些知识来设计巨型噬菌体，以生产药物或对抗细菌感染引起的癌症

Kokontis说：“我们才刚刚开始实现所有这些潜力。”。“通过掌握这些噬菌体如何工作的基础科学，我们正在为使它们适应抗击疾病奠定基础。”