肠道细菌可以改变大脑蛋白质：新的糖基化方法揭示了联系

我们的肠道是数万亿细菌的家园，过去几十年的研究已经确定了它们对我们的生理学——健康和疾病——的重要性。海德堡EMBL研究人员的一项新研究表明，肠道细菌可以在我们最关键的器官之一——大脑中引起深刻的分子变化

这项发表在《自然结构与分子生物学》杂志上的新研究首次表明，生活在肠道中的细菌可以影响大脑中的蛋白质如何被碳水化合物修饰，这一过程称为糖基化。科学家们开发的一种新方法DQGlyco使这项研究成为可能，这种方法使他们能够以比以前更高的规模和分辨率研究糖基化

一种测量糖基化的新方法

蛋白质是我们细胞的主力军及其主要构建块。另一方面，糖或碳水化合物是人体的主要能量来源之一。然而，细胞也利用糖对蛋白质进行化学修饰，改变其功能。这被称为糖基化

该研究的第一作者、Savitski团队研究科学家Clément Potel解释说：“糖基化会影响细胞如何相互附着（粘附）、如何移动（运动），甚至如何相互交流（交流）。”。“它参与了多种疾病的发病机制，包括癌症和神经元疾病。”

然而，糖基化传统上很难研究。细胞中只有一小部分蛋白质被糖基化，在样本中浓缩足够的蛋白质进行研究（一个称为“富集”的过程）往往是费力、昂贵和耗时的

海德堡EMBL蛋白质组学核心设施负责人、高级科学家Mikhail Savitski表示：“到目前为止，还不可能以系统规模、定量方式和高再现性进行此类研究。”“这些是我们用新方法克服的挑战。”。将该方法应用于小鼠的脑组织样本，研究人员可以鉴定出超过150000种糖基化形式的蛋白质（“蛋白质形式”），与之前的研究相比增加了25倍以上

新方法的定量性质意味着研究人员可以比较和测量不同组织、细胞系、物种等样本之间的差异。这也使他们能够研究“微观异质性”的模式，即蛋白质的同一部分可以被许多（有时是数百个）不同的糖基修饰的现象

微观异质性最常见的例子之一是人类血型，其中红细胞中蛋白质上不同糖基的存在决定了血型（A、B、O和AB）。这在决定从一个人到另一个人的输血成功方面起着重要作用

新方法使研究小组能够识别数百个蛋白质位点的这种微观异质性。该研究的另一位第一作者、Savitski团队博士生Mira Burtscher说：“我认为微异质性的普遍存在是人们一直认为的，但这一点从未得到明确证明，因为你需要有足够的糖化蛋白覆盖率才能发表声明。”

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从肠道到大脑

鉴于该方法的精确性和强大性，研究人员决定用它来解决一个悬而未决的生物学问题。他们与EMBL的Michael Zimmermann团队合作，接下来测试了肠道微生物组是否对他们在大脑中观察到的糖基化特征有任何影响。Zimmermann和Savitski都是EMBL微生物生态系统横向主题的一部分，该主题由2022-26年EMBL项目“分子到生态系统”引入。Potel说：“众所周知，肠道微生物组会影响神经功能，但分子细节在很大程度上是未知的。”。“糖基化与许多过程有关，如神经传递和轴突引导，因此我们想测试这是否是肠道细菌影响大脑分子通路的机制。”

有趣的是，研究小组发现，与“无菌小鼠”相比，即在无菌环境中生长的小鼠，其体内和体表完全没有任何微生物，被不同肠道细菌定植的小鼠在大脑中具有不同的糖基化模式。这种变化模式在已知对神经功能（如认知处理和轴突生长）很重要的蛋白质中尤为明显

该研究的数据集可以通过一个新的专用应用程序公开供其他研究人员使用。此外，该团队还想知道这些数据是否可用于预测糖基化位点，特别是在不同物种中。为此，他们一直在使用机器学习方法，如AlphaFold，这是一种基于人工智能的预测蛋白质结构的工具，获得了2024年诺贝尔化学奖

“例如，通过在小鼠数据上训练模型，我们可以开始预测人类糖基化位点的变异性，”EMBL Savitski和Saez Rodriguez小组的博士后、该研究的另一位第一作者Martin Garrido说。“这对研究其他生物体的人来说非常有用，可以帮助他们识别感兴趣蛋白质中的糖基化位点。”

研究人员也在努力应用这种新方法来回答更基本的生物学问题，并了解糖基化在细胞中的功能作用 More information: Clément M. Potel et al, Uncovering protein glycosylation dynamics and heterogeneity using deep quantitative glycoprofiling (DQGlyco), Nature Structural & Molecular Biology (2025). DOI: 10.1038/s41594-025-01485-w

Journal information: Nature Structural and Molecular Biology , Nature Structural & Molecular Biology