新型药物抑制金黄色葡萄球菌毒素——给肺炎患者带来希望

由亥姆霍兹感染研究中心（HZI）领导的一个国际研究小组发现了一种有前景的新药候选物，用于治疗由医院细菌金黄色葡萄球菌引起的严重肺部感染。该研究刚刚发表在《细胞宿主与微生物》杂志上，首次描述了喹喔啉二酮类小分子如何特异性阻断细菌毒素α-溶血素，这是组织损伤和炎症的关键触发因素

由金黄色葡萄球菌引起的肺炎是医院中可能发生的最危险的感染之一。特别令人担忧的是多重耐药菌株，许多抗生素对其不再有效。这些病原体在全球范围内广泛传播，甚至对现代医疗保健系统构成重大挑战。尽管进行了强化治疗，但受影响患者的死亡率仍超过20%

“即使使用有效的抗生素，金黄色葡萄球菌感染也往往难以治疗，”该研究的资深作者、HZI化学生物学系主任Mark Brönstrup教授说。“因此，我们的新策略不是攻击细菌本身，而是专门中和它产生的毒素。这开辟了一个新的治疗前景，特别是对于高危重症患者。”

新的研究方法旨在靶向抑制关键毒力因子α-溶血素。溶血素是一种在肺部细胞膜上形成孔隙的蛋白质，导致肺组织和免疫细胞的破坏、炎症，最终导致疾病恶化

研究人员开发了一种小型化的测试系统，使他们能够筛选出180000多种化合物来阻断α-溶血素的作用。喹喔啉二酮类候选药物，特别是化合物H052，在细胞培养和动物模型中都被证明是非常有效的

该研究的第一作者Aditya Shekhar博士说：“我们的目标是开发一种小分子，在毒素造成损害之前中和毒素，这正是喹喔啉二酮类的作用。”。“特别令人印象深刻的是，我们不仅能够保护细胞，而且还能显著提高感染小鼠的存活率。”

在小鼠模型中，活性物质能够提高高毒力金黄色葡萄球菌USA300菌株急性肺部感染的存活率，无论是预防性还是治疗性给药。同时，免疫功能正常小鼠肺部的炎症标志物和细菌载量减少。H052与抗生素利奈唑胺的联合使用也是有效的

对抗抗生素耐药性的新方法

所谓的“病理阻断剂”的概念，即针对细菌毒力机制而不是细菌本身的药物，被认为是一种有前景的方法。由于没有对细菌施加选择压力，因此产生耐药性的风险显著降低

Shekhar补充道：“我们的研究结果表明，即使是大的细菌毒素也可以被小分子特异性抑制，这为一类全新的抗感染药物打开了大门。”。由于良好的制造选择和耐受性，候选药物H052可以特别用作医院的输液制剂，例如预防高危患者的严重肺炎

负责任的动物试验方法

本研究中使用的小鼠动物实验严格遵守适用的法律要求和伦理标准。目的是用尽可能少的动物生成有意义的数据，为重症患者开发新的治疗方案做出贡献

从长远来看，所获得的见解是朝着开发无动物模型和临床应用迈出的重要一步 More information: Highly potent quinoxalinediones inhibit a-hemolysin and ameliorate Staphylococcus aureus lung infections, Cell Host & Microbe (2025). DOI: 10.1016/j.chom.2025.03.006. www.cell.com/cell-host-microbe … 1931-3128(25)00089-7

Journal information: Cell Host & Microbe