mRNA疫苗的细胞调节因子被揭示，提供了新的治疗选择

由基础科学研究所（IBS）RNA研究中心主任Kim V.Narry博士领导的一个研究小组发现了一种影响mRNA疫苗和疗法功能的关键细胞机制

他们的研究发表在《科学》杂志上，首次全面了解了mRNA疫苗如何在细胞内递送、加工和降解，这一突破可能为更有效的疫苗和基于RNA的治疗铺平道路

信使RNA（mRNA）是告诉细胞如何产生蛋白质的基因蓝图。它在mRNA疫苗（如用于新冠肺炎的疫苗）中发挥着至关重要的作用，也是治疗癌症和遗传病等疾病的一种很有前途的工具

当外源mRNA（如mRNA疫苗中的那些）进入细胞时，它必须避开身体的自然防御机制才能有效。然而，细胞内调节mRNA的详细机制在很大程度上仍然未知

研究小组采用基于CRISPR的敲除筛选来鉴定参与将mRNA递送到细胞中的细胞因子。这种方法使用靶向19114个基因的CRISPR文库，揭示了促进细胞摄取或监测外源mRNA的三个关键因素

首先，研究小组发现硫酸乙酰肝素（HSPG）是细胞表面的一种硫酸化糖蛋白，在吸引LNPs和促进mRNA进入细胞方面起着至关重要的作用。其次，他们发现了V-ATPase，一种位于内体的质子泵，它酸化囊泡并使LNPs带正电，使它们能够暂时破坏内体膜并将mRNA释放到细胞质中以进行表达

最后，该研究揭示了TRIM25的作用，TRIM25是一种参与细胞防御机制的蛋白质。TRIM25结合并诱导外源mRNAs的快速降解，阻止其功能

那么，mRNA疫苗是如何规避这种细胞防御的呢？这项研究的一个关键发现是，含有一种名为N1甲基假尿苷（m1Ψ）的特殊修饰的mRNA分子可以逃避TRIM25的检测，该修饰被授予2023年诺贝尔生理学或医学奖

这种修饰可以防止TRIM25与mRNA结合，从而增强mRNA疫苗的稳定性和有效性。这一发现不仅解释了mRNA疫苗如何逃避细胞监测机制，还强调了这种修饰在增强基于mRNA的治疗潜力方面的重要性

此外，该研究强调了质子离子在这一过程中的关键作用。当LNPs破裂内体膜时，质子离子释放到细胞质中，从而激活TRIM25。这些质子离子作为一个信号，提醒细胞注意入侵的外源RNA，进而引发防御反应。这是第一项证明质子离子作为免疫信号分子的研究，为细胞如何保护自己免受外源RNA的侵害提供了新的见解。

Kim V.Narry博士强调了理解这些过程的重要性，他说：“了解细胞对mRNA疫苗的反应是改善mRNA治疗的关键。为了开发有效的RNA治疗方法，我们需要找到绕过细胞防御机制并有效利用内体系统的方法。”

这项研究不仅为更有效的mRNA疫苗递送铺平了道路，还为未来基于RNA的疗法的发展提供了框架

这些发现强调了早期干预的至关重要性，并为开发各种疾病的更有效治疗方法提供了新的方向 More information: Myeonghwan Kim et al, Exogenous RNA surveillance by proton-sensing TRIM25, Science (2025). DOI: 10.1126/science.ads4539. www.science.org/doi/10.1126/science.ads4539

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