自从400多年前第一台显微镜被发明以来，科学家们一直试图绘制人类细胞的图谱。但细胞的许多组成部分仍然未知
“加州大学圣地亚哥分校医学院的博士后研究学者Leah Schaffer博士说：“我们知道我们细胞中存在的每种蛋白质，但它们如何结合在一起以执行细胞的功能，在细胞类型中仍然是一个很大的未知数。”现在，Schaffer和她在加州大学圣地亚哥校区的同事们与斯坦福大学、哈佛医学院和不列颠哥伦比亚大学的研究人员合作，创建了一个与儿科骨肿瘤相关的U2OS细胞的全面交互式图谱。该研究发表在《自然》杂志上。他们结合了高分辨率显微镜成像和蛋白质的生物物理相互作用，绘制了U2OS细胞中的亚细胞结构和蛋白质组装图。
该图谱揭示了以前未知的蛋白质功能，并将帮助研究人员了解突变蛋白质如何导致儿童癌症等疾病。它也将作为开发其他细胞类型图谱的参考。
“根据细胞生物学101和教科书中的细胞图片，你可能会认为我们了解细胞的一切。但值得注意的是，对于任何人类细胞类型，我们真的没有一个合适的零件目录和组装手册，”医学教授、雅各布工程学院副教授、加州大学圣地亚哥分校摩尔癌症中心成员Trey Ideker博士说。细胞。
“从历史上看，科学家们一直认为一个基因编码一种具有一种功能的蛋白质，”共同高级作者、斯坦福大学生物工程和病理学副教授Emma Lundberg博士说然而，现在有越来越多的已知多功能蛋白质，虽然我们可能仍然低估了有多少，但这项研究表明了多模态数据集成对揭示这些多功能特性的重要性。“
研究人员在图谱中发现了975种以前未知的蛋白质功能。例如，根据这项研究，C18orf21——一种最近发现的蛋白质，其功能以前未知——似乎与RNA加工有关，而已知在特定区域切割蛋白质的DPP9蛋白与干扰素信号传导有关，这对抵抗感染很重要。
根据Ideker实验室生物医学科学博士生、共同第一作者Clara Hu的说法，该模型利用了从蛋白质科学文献中吸收的大量知识库。研究人员向GPT-4——一种类似于ChatGPT的大型语言模型人工智能工具——询问了单个蛋白质的功能以及如何他们在蛋白质组装中一起工作。
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胡说，这只花费了人类研究人员所需时间的一小部分。这个基于GPT-4的分析工具发表在《自然方法》杂志上，总结了每个蛋白质组装的共同主题，并为它们提出了名称，这些名称在细胞图谱中使用。
“我们能够以公正的方式真正了解这些部分是如何结合在一起的，以及如何在疾病背景下看待它们，“Schaffer说。
事实上，通过在细胞图谱上定位突变蛋白，研究人员能够识别出21个在儿童癌症中频繁突变的组装体。由于这项研究，在这些组中，发现102个突变蛋白与癌症的发展密切相关。这些发现对癌症研究如何在分子和细胞水平上进行有意义。
”我们需要停止关注单个突变的水平，这些突变非常罕见、散发，几乎从未以同样的方式重复两次，而是开始关注被这些突变破坏或劫持的细胞内部的共同机制，”Ideker说。
Schaffer说浏览U2OS细胞地图类似于浏览在线地理地图。
“你可以真正探索、放大并查看哪些蛋白质是这些不同社区的一部分，然后查看这些社区的位置，”她说，胡说。该团队目前正在进一步解析这张图谱，以便用户可以以高分辨率放大他们想要的大小。研究人员认为，U2OS细胞图谱不仅有助于更好地了解儿童癌症，而且还将为想要绘制其他细胞类型图谱、使用人工智能工具揭示鲜为人知的蛋白质和蛋白质复合物的功能以及破译各种疾病过程背后的机制的科学家提供蓝图