人类细胞复杂的DNA修复系统揭示了癌症潜在的脆弱性

人类细胞的DNA由大约31亿个构建块的序列组成。细胞会不遗余力地维护这一庞大信息库的完整性。当DNA链在细胞核的某个地方断裂时，它们会不断解开DNA链中的结，并产生新的化学键

苏黎世联邦理工学院基因组生物学教授Jacob Corn说：“当人们阅读关于修复遗传物质的文章时，他们通常认为这是对暴露于毒素或辐射的反应。”。然而，修复机制不仅可以抵御外部威胁；它们在帮助细胞在日常生存斗争中应对挑战方面也发挥着至关重要的作用

科学家们早就知道，在大约20000个人类蛋白质编码基因中，有500多个基因对DNA修复至关重要。通过全面分析这些基因的相互作用，科恩和他的团队对细胞如何保持基因组的完整性获得了重要的新见解

据《自然》杂志报道，研究人员发现了大量新的相互作用，并确定了癌症治疗的潜在新靶点

研究人员修改了培养中的人类细胞，以同时关闭两个修复基因。科恩说：“我们采取了系统的方法，研究了所有可能的组合。”

说起来容易做起来难，因为研究人员研究了近15万种不同的灭活组合。“有很多事情要弄清楚，”约翰·菲尔登和塞巴斯蒂安·西格纳说，这两位主要作者进行了大部分研究

“人类细胞喜欢冗余”

灭活单个基因通常不足以产生明显的效果，因为另一个基因通常会弥补缺失的功能。科恩说：“人类细胞喜欢冗余。”

只有当备份也关闭时，它们才会失去修复遗传物质的能力。迟早，伤害会累积到无法生存的地步

大约5000个失活基因对就是这种情况。在他们的论文中，研究人员详细描述了两个特定基因对失去的分子相互作用。在他们的研究中，他们发现了以前未知的联系，这些联系似乎对细胞的生存至关重要

癌症治疗的新线索研究人员的工作不仅提供了重要的见解，还为癌症治疗提供了新的可能性。癌症细胞比正常细胞有更多的突变。因此，在一些癌症细胞中，500+修复基因中的一些已经关闭

菲尔登说：“我们的研究已经确定了需要灭活以防止癌症细胞生长的额外基因。”

在论文中，该团队列出了一些以前未知的癌症常见突变与可以用药物阻断的分子靶点之间的联系。“这些新发现的癌症细胞的潜在脆弱性现在需要测试。我们已经展示了穿过黑暗森林的途径，”Corn说

“现在走这些路很容易。”他和他的团队创建了一个新的网络平台，他们的结果可以公开

“我们希望其他研究人员能够从中受益，并积极使用该平台，”Corn补充道。这将有助于确保关于遗传相互作用的新知识尽快结出果实 More information: Jacob Corn, Comprehensive interrogation of synthetic lethality in the DNA damage response, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08815-4. www.nature.com/articles/s41586-025-08815-4

Journal information: Nature