蛋白质伙伴关系调节端粒酶以保护染色体

威尔康奈尔医学院的一项新研究提供了细胞在分裂时如何维持染色体微小端盖的见解，这是保持细胞健康的关键过程。研究人员利用酵母揭示了蛋白质相互作用，这可以解释端粒酶是如何受到严格调控的，以防止细胞不受控制地分裂或过早衰老

这项临床前研究于4月17日发表在《核酸研究》上，使我们更接近于了解衰老和癌症背后的机制

在细胞分裂之前，它们会复制每条染色体的双链DNA。复制机制在复制核苷酸序列方面做得很好，直到它到达端粒，端粒是染色体的端盖，可以保护遗传物质免受损伤，通常会随着年龄的增长而缩短。这就是端粒酶介入并产生悬垂的时候，其中一条DNA链比另一条长一点

细胞使用一种称为填充合成的过程来完成较短的链。但如果这种情况没有正确发生，修复酶可能会将结构误认为需要修复的断裂，这可能会导致细胞死亡

研究人员专注于三蛋白CST复合物和DNA聚合酶α/引物酶（PP）复合物，这对端粒的正常维护很重要

“我们发现DNA聚合酶α被招募到染色体末端，并与CST复合物形成组装。这既调节端粒酶活性，又保护染色体末端免受破坏性修复，”资深作者、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心成员、微生物学和免疫学教授Neal Lue博士说

第一作者Weill Cornell Medicine微生物学和免疫学研究助理教授Eun Young Yu和Lue实验室的研究技术人员Kimberly Calugaru也共同领导了这项研究，以揭示这些蛋白质是如何协同工作的

酵母是一种更简单的生物体，它使研究人员能够分离和研究人类也存在的基本细胞过程。在早期的工作中，Lue博士和他的团队从光滑念珠菌酵母中纯化了CST和PP蛋白，并表明CST刺激了试管中的聚合酶α活性。但蛋白质如何相互作用是个谜

当一种结构被报道为人类CST与PP接触时，Lue博士和他的同事与西班牙国家癌症研究中心的合作者合作，通过计算表明酵母蛋白复合物形成了与人类复合物相似的结构

然后，研究人员能够引入消除CST-PP相互作用的突变，看看会发生什么。他们在没有CST和PP正常协同工作的酵母中观察到两种不同的结果。在一些突变体中，端粒在没有DNA损伤的情况下生长得更长

Lue博士说：“我们的数据表明，引入CST-PP复合物是终止端粒酶活性的关键步骤。”。“有趣的是，我们不仅看到前导链在生长——互补的填充合成仍在发生，所以两条链都在生长。”这些突变体可能有一个小缺陷，在阻止端粒酶方面不如野生型蛋白质有效

在其他突变体中，细胞生长缓慢，端粒经历了更严重的后果。一些端粒很长，而另一些端粒很短，它们积累了单链DNA悬突

Lue博士解释说：“我们不认为填充合成活性的丧失是端粒异常的唯一原因。”。“我们认为，当你破坏CST-PP复合物时，就像这些突变体一样，端粒会接触到DNA修复因子，这会导致端粒出现许多不同的问题。”Yu博士同意并补充道，“我们的研究提供了第一个体内证据，证明PP不仅在端粒处制造DNA，而且还保护它们。”。注册我们的免费时事通讯，每天或每周获取重要突破、创新和研究的最新进展

潜在的治疗靶点

新的见解可以帮助研究人员更好地了解端粒生物学疾病，如Coats-plus综合征，其中患者过早衰老并出现一些眼部和骨骼损伤。在正常细胞中，端粒随着年龄的增长而缩短，因为复制在染色体末端附近不能有效进行。然而，Coats+患者的端粒比他们的年龄预期的要短，其中一些患者携带CST突变，Lue博士推测这可能会破坏CST-PP相互作用

Lue博士说：“上调端粒酶活性的突变在所有类型的癌症中都很常见。”。“为了使癌症细胞无限期增殖，它们需要激活端粒酶来延长短端粒。”

因此，用药物改变CST蛋白活性可以通过改变端粒的长度或保护状态来抑制癌症细胞的生长。靶向CST蛋白也可以帮助患者克服对某些癌症药物的耐药性 More information: Kimberly Calugaru et al, The yeast CST and Polα/primase complexes act in concert to ensure proper telomere maintenance and protection, Nucleic Acids Research (2025). DOI: 10.1093/nar/gkaf245

Journal information: Nucleic Acids Research