狡猾的寄生虫杀死人类细胞，并将其遗体伪装成伪装

单细胞寄生虫溶组织内阿米巴每年感染5000万人，造成近7万人死亡。通常，这种狡猾、变形的变形虫只会引起腹泻。但有时它会通过咀嚼结肠溃疡、液化部分肝脏并侵入大脑和肺部，引发严重甚至致命的疾病。微生物学和分子遗传学系副教授Katherine Ralston说：“它可以杀死你扔给它的任何东西，任何一种人类细胞。”。E.histoclytica甚至可以逃避免疫系统，并且可以杀死应该对抗它的白细胞。

科学家们一直在努力了解它是如何做到这一点的。但在《寄生虫学趋势》发表的一篇新论文中，Ralston和她的实验室制定了一项最终解决该问题的计划，利用遗传工具梳理其蛋白质和基因的功能。Ralston说：“所有寄生虫都研究不足，但溶组织E.杆菌尤其神秘。”。构建研究它的工具花费了数年时间。但在此过程中，她发现了可能为改进治疗奠定基础的惊喜。

溶组织大肠杆菌在一个人摄入受污染的食物或水后进入结肠，通常在水卫生条件较差的发展中国家。在美国，它最常见于最近出国旅行或从其他国家移民的人。

它的物种名称histolytica的意思是“组织溶解”，因为它在感染的器官中产生了溃烂的液化组织袋，称为脓肿。当它在人体器官中肆虐时，它不会整齐地吃掉它杀死的细胞；相反，它让受伤的细胞溢出其内容物，同时急于杀死其他细胞。

Ralston于2011年在弗吉尼亚大学进行博士后研究期间开始研究这种可怕的小野兽。当时，人们认为它通过给细胞注射毒药来杀死细胞。但当她通过显微镜观察时，她看到了非常不同的东西。

溶组织E.杆菌实际上是在叮咬人类细胞。透过显微镜，“你可以看到人体细胞的一小部分被破坏了，”她说。这些摄入的细胞碎片在她的显微镜下呈荧光绿色，积聚在变形虫体内。

她在2014年发表在《自然》杂志上的报告称，寄生虫通过这一过程杀死细胞，称为“trogocytis”。“这很重要，”她说。“要设计新的疗法或疫苗，你真的需要知道溶组织E.杆菌是如何损伤组织的。”2022年，Ralston发现，变形虫在吞噬部分人类细胞后，会对人类免疫系统的一个主要组成部分产生抗药性，这类分子被称为“补体蛋白”，可以发现并杀死入侵细胞。

在2024年10月发表在bioRxiv上的一篇新论文中，Ralston和研究生Maura Ruyechan和Wesley Huang发现变形虫通过摄取人类细胞外膜的蛋白质并将其放置在自己的外表面来获得这种抵抗力。其中两种人类蛋白质，称为CD46和CD55，可以防止补体蛋白附着在变形虫的表面。

从本质上讲，变形虫正在杀死人类细胞，然后穿上它们的蛋白质制服作为伪装，使它们能够逃避人类免疫系统。

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对于其他病原体，如艾滋病毒和沙门氏菌，科学家们通过识别许多基因，然后进行高通量实验来单独敲除这些基因，以找到对致病至关重要的基因，从而取得了快速进展。但这对E.histolytica来说很困难。

其基因组于2005年测序，比沙门氏菌大五倍，比艾滋病毒大2500倍。分析它需要生物信息学多年的进步。但2013年的一项研究最终显示了一些有前景的东西：溶组织E.使用一种称为“RNA抑制”（RNAi）的细胞过程作为音量旋钮，来控制其基因的表达。Ralston说：“我们认为我们可以将其转化为理解其基因组的工具。”。2021年，她、Ruyechan、Huang和加州大学戴维斯分校的六位同事发表了一篇论文，展示了他们开发的一种这样的工具。他们的“RNAi文库”使他们能够单独抑制寄生虫8734个已知基因中的每一个的表达。

在他们的最新论文中，Ralston、Huang和Ruyechan作为《寄生虫学趋势》的封面故事发表，他们提出了一项计划，利用这种RNAi系统快速鉴定变形虫做关键事情所需的基因，比如咬人类细胞或偷取蛋白质。

他们主张将其与基因编辑工具CRISPR相结合。使用这种方法，他们可以用荧光标记标记蛋白质，在显微镜下观察它们的相互作用；或者删除基因和蛋白质的一小部分，以找到关键的、可能被药物靶向的特定部分。“我们现在看到了隧道尽头的光明，我们认为这是可以实现的，”黄说，他倡导研究界开发CRISPR用于变形虫。

溶史大肠杆菌的故事说明了基础研究的价值，以及它如何在多年后为医学突破做出贡献。

研究人员花了好几年时间才学会如何在实验室里培养这种寄生虫，拉斯顿花了好多年时间才发现它如何叮咬人类细胞并选择它们的蛋白质来逃避免疫系统。

即使在对其基因组进行测序后，Ralston和其他科学家也需要时间来开发用于分离它的实验工具。这为鉴定可以用疫苗或新药靶向的基因或蛋白质奠定了基础。“科学是一个建设的过程，”Ralston说。“你必须建立一个又一个工具，直到你终于准备好发现新的治疗方法。”

这项研究利用了加州大学戴维斯分校的几个研究核心设施，包括光学显微镜成像设施、生物信息学核心设施和分子与基因组成像中心。p