问答：人工智能加速了RNA靶向药物的搜索，开辟了新的治疗可能性

我们每个细胞中的大多数RNA并不编码构成我们身体的数千种蛋白质中的任何一种。相反，非编码RNA在许多生物过程中起着关键作用，如基因表达，使其成为包括癌症在内的各种疾病的理想靶标。尽管如此，市场上第一种RNA靶向治疗药物仅在五年前推出，绝大多数美国食品和药物管理局批准的药物都靶向蛋白质。

用药物靶向ncRNAs比靶向蛋白质提供了更大的治疗机会，但目前可用的药物发现工具速度慢，计算量大。

在范德比尔特大学，分子生理学和生物物理学助理教授、蛋白质动力学应用人工智能中心核心成员Carlos Oliver正在与合作者合作，释放非编码核糖核酸尚未开发的潜力，因为它们是开发新型小分子疗法的有前景的靶标家族。奥利弗的研究发表在《自然通讯》上，并与加拿大蒙特利尔麦吉尔大学和法国巴黎矿业学院的研究人员合作完成。

我们与Oliver坐下来讨论了医学中靶向RNA、当前技术的问题、RNAmigos2以及团队发现的影响。

你的研究解决了什么问题？

我们的研究解决了发现靶向RNA的小分子药物的挑战，这是一个有前景但尚未充分探索的医学前沿。虽然大多数药物靶向蛋白质，但除了编码蛋白质的一小部分外，只有一小部分RNA被利用，尽管RNA在癌症和病毒感染等疾病中发挥着关键作用。

传统的药物筛选方法，如分子对接，速度太慢，计算量太大，无法有效探索RNA的巨大潜力，限制了该领域的进展。

你的研究方法有什么独特之处？

我们开发了RNAmigos2，这是一种深度学习工具，与传统的基于物理和计算昂贵的对接相比，可以将RNA靶向药物筛选加速10000倍。RNAmigos2使用粗粒度3D RNA建模、用于训练的合成对接数据和RNA特异性自我监督的新组合来克服RNA配体数据的稀缺性。与之前的方法不同，它在训练过程中从未遇到过的体外数据上进行了严格验证，证明了其在现实世界中的可靠性。

你的前三个发现是什么？RNAmigos2在蛋白质数据库[关于蛋白质、核酸和复杂组件的3D结构的单一信息库]中，将活性化合物排在不同RNA靶标的前2.8%的候选化合物中，在几秒钟而不是几小时内运行，与对接精度相匹配或超过对接精度。我们的工具通过快速推荐有前景的化合物进行进一步验证，与更细粒度的对接软件协同工作。通过混合方法，我们提高了所有测试RNA的发现效率。在一项盲测中，RNAmigos2在几分钟内筛选出20000种化合物，与来自体外微阵列的看不见的RNA核糖开关对抗。它实现了顶部1%活性分子的2.93倍富集，并提高了命中的多样性。

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您希望研究成果在短期内取得什么成果？

我们希望RNAmigos2作为开源工具免费提供，将改变早期RNA药物的发现。通过使研究人员能够快速筛选大型化合物库并确定有前景的候选者，它可以简化实验室测试，并在未来几年内加速RNA靶向治疗的临床试验开发。

你对这项研究的最高翻译期望是什么？

我们的长期愿景是解锁RNA作为主要药物靶点，彻底改变复杂疾病的治疗方法。我们希望看到RNAmigos2有助于治疗癌症、遗传疾病和病毒感染等疾病的新疗法，其中RNA的调节作用至关重要，有可能在未来十年扩大药物空间并推进精准医疗。

是谁或什么让你的研究与众不同？

我们的团队融合了RNA生物学、深度学习和化学信息学的专业知识，这种多样化的合作是我们成功的支柱。蛋白质数据库和ChEMBL数据库等公共资源，以及rDock等工具，提供了关键数据和基准。渐进的步骤，如改进RNA结构的2.5D图表示和调整神经网络设计，稳步实现了我们的突破。

这项研究接下来会带你去哪里？

作为基于结构的RNA药物发现的最先进技术，RNAmigos2为进一步的创新奠定了基础。我将努力将其与结合位点预测工具相结合，以在基因组水平上识别RNA靶标，并与实验组建立伙伴关系以进行更深入的验证。借助我们的开源代码、数据集和模型权重，全球研究人员可以提高其准确性，将其应用于新的RNA家族，并推动下一波RNA治疗。p